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Terapia topica con acido ialuronico dopo trattamento elettrochirurgico della cervice uterina

F. Boselli, C. Vezzani, G. Chiossi

Modulo di Ginecologia Oncologica Preventiva Universitä degli Studi di Modena e Reggio Emilia

La Colposcopia in Italia Anno XVIII — N. 2 pagg. 25-28

 

Riassunto

L’acido ialuronico è un polisaccaride appartenante alla classe dei glicosami- noglicani (mucopolisaccaridi acidi). Rappresenta l’elemento anatomo-fun- zionale principale del tessuto connetti- vo e consente l’equilibrio dinamico dei suoi costituenti. E’ una molecola poli- merica costituita da una sequenza di unità disaccaride (N-acetilglucosamina e acido D-glucoronico) unite tra loro da un legame beta-glicosidico. Possiede un’elevata carica negativa dovuta alla presenza dei gruppi carbossilici.

Scopo di questo studio è valutare l’effi- cacia e la sicurezza di ovuli a base di acido ialuronico (Cicatridina® Ovuli Vaginali Farma-Derma) impiegati corne terapia topica immediatamente dopo il trattamento elettrochirurgico di lesioni della cervice uterina.

Nel periodo gennaio-aprile 2001 sono state arruolate 50 pazienti afferenti all’ambulatorio di Ginecologia Oncologica Preventiva del Policlinico di Modena. Le pazienti erano affette da neoplasia intraepiteliale (CIN) di vario grado e sono state sottoposte a tratta­mento elettrochirurgico a radio-fre- quenza distruttivo o escissionale (ansa diatermica).

Dopo il trattamento, ad ogni paziente è stato somministrato un ovulo a base di acido ialuronico, ogni sera, per 20 sere, a partire dal giorno stesso dell’interven- to.

L’età minima delle pazienti era di 22 anni, l’età massima di 61 anni, con età media di 37.8.

Il controllo a sei settimane prevedeva l’osservazione colposcopica del collo uterino e la registrazione delle valuta- zioni delle pazienti riguardanti perdite ematiche e sintomi soggettivi quali dolore, bruciore o prurito durante il periodo di somministrazione degli ovuli. Il ginecologo-colposcopista doveva definire se a livello cervicale erano presenti: congestione, fibrosi, granulazione, leucoplachia, endome- triosi, stenosi. Si sono osservati un caso in cui a sei settimane si visualizzava ancora una piccola area di tessuto di granulazione ed un caso in cui si ripor- tava un quadro di fibrosi di modesta entità.

La valutazione finale, raccolta in una scheda che prevedeva i giudizi ottimo, buono, discreto, pessimo, è stata di otti­mo in 48 (96.0%) casi e di buono in due (4.0%) casi, nessun caso è risultato discreto o pessimo.

In conclusione, Cicatridina® Ovuli Vaginali, corne evidenziato anche nel nostro studio, sembra favorire una otti- ma fase di cicatrizzazione del danno termico-escissionale provocato dal trat­tamento elettrochirurgico. E’ un preparato a base di acido ialuronico, sale sodico 5 mg per ovulo, il cui impiego locale créa le condizioni otti- mali per la migrazione e la prolifer- azione delle cellule preposte al proces- so riparativo.

Summary

Hyaluronic acid is a polysaccharide that belongs to glycosaminoglycans (acid mucopolysaccharides). It repre­sents the main anatomic and functional element of connective tissues assuring the dynamic equilibrium among their constituents. It is a polymeric molecule composed of disaccharidic units (N acetilglycosamine and D glucuronic acid) linked together by beta glycosidic bonds. The presence of carboxylic groups gives Hyaluronic acid a high negative charge.

The aim of this study is to ascertain whether vaginal suppositories contain­ing hyaluronic acid (Cicatridina® Ovuli Vaginali Farma-Derma) are effective and safe as topical treatment, adminis­tered immediately after eiectrosurgical removal of cervical lesions.

The participants to our study were enrolled among the women attending the Unit of Colposcopy of Modena Policlinico, from January to April 2001. Fifty patients affected by CIN were sub­jected to Diatermocoagulation or Loop Eiectrosurgical Excision Procedure of the uterine cervix. After being treated, each patient was administered one vaginal suppository per night for 20 days, beginning from the day of the treatment. The mean age of the patients was 37.8 years, ranging from 22 to 61. The patients underwent colposcopy 6 weeks after the treatment and were asked if they had bloody discharges or symptoms such as pain, itch, burning while being administered the supposi­tories. The colposcopist had to ascertain weather congestion, fibrosis, granula­tion, leukoplakia, endometriosis, nar­rowing were present on the uterine cer­vix. The colposcopist filled a medical file estimating the outcome of the treat­ment on a scale ranging from very good to good, fairly good and bad outcome. 48 very good outcomes (96.0%) and 2 good outcomes (4.0%) were registered.

No fairly good or bad outcomes were detected. The 2 good reports were due to a small area of granulation tissue and to mild fibrosis observed in 2 patients respectively.

Cicatridina® Ovuli Vaginali, as our study shows, seems to be very effective to promote the recovery from the dama­ge caused by high temperatures and surgical excision due to electrosurgery. It is a topical drug based on Hyaluronic acid, enclosed as sodic salt, in 5 mg doses per suppository, that creates the best environment for the cells responsi­ble of the healing process to migrate and to multiply.

Introduzione

Le pazienti affette da neoplasia cer­vicale intraepiteliale (ClN) di vario grado (CIN I, CIN II, CIN III) posso- no essere sottoposte a terapia distruttiva (crioterapia, diatermocoagulazione, elettrochirurgia a radiofrequenza, laser CO2) o terapia escissionale (conizza- zione a lama fredda, con laser CO2 o con ansa diatermica). Dopo il tratta- mento si forma un’area relativamente vasta di epitelio cervicale distrutto e, nel caso di conizzazione, un ampio cratere. Tale ferita normalmente guari- sce, con riepitelizzazione della cervice, in circa 20/40 giorni (1). Gli effetti col- laterali possono essere: sanguinamento intenso, sovrainfezione della ferita, esiti cicatriziali esuberanti con tendenza alia fibrosi, leucoplachia, endometriosi, ste- nosi del canale cervicale, incompeten- za cervicale.

La riparazione del danno cellulare è una funzione fondamentale del tessuto vivente. L’espressione tissutale rappre- senta una combinazione dei differenti tipi di cellule che concorrono fra loro, come quella dell’epidermide nei con- fronti del tessuto connettivo o del tessu­to fibroso nei confronti del tessuto molle. La specifica attività ricostruttiva delle mucose, ed in particolare di quel­la cervico-vaginale, consente di conser- vare la funzione di protezione delle strutture interne, nonché di mantenere stabili una serie di parametri come I’i- dratazione ed il pH.

L’acido ialuronico è un polisaccaride appartenente alla classe dei gli- cosaminoglicani (mucopolisaccaridi acidi). Rappresenta I’elemento anato- mo-funzionale principale del tessuto connettivo e consente I’equilibrio dinamico dei suoi costituenti. E’ una molecola polimerica costituita da una sequenza di unità disaccaride (N-acetil- glucosamina e acido D-glucoronico) unite tra loro da un legame beta-glico- sidico. Possiede un’elevata carica nega­tiva dovuta alia presenza dei gruppi carbossilici. Il peso molecolare varia in relazione al grado di polimerizzazione e cioè in base al numéro di unità disac­caride presenti (2,3).

Scopo di questo studio è valutare I’effi- cacia e la sicurezza di ovuli a base di acido ialuronico (Cicatridina® Ovuli Vaginali Farma-Derma) impiegati come terapia topica immediatamente dopo il trattamento elettrochirurgico di lesioni della cervice uterina.

Materiali e metodi

Nel periodo gennaio-aprile 2001 sono state arruolate 50 pazienti afferenti all’ambulatorio di Ginecologia Oncologica Preventiva del Policlinico di Modena. Le pazienti erano affette da neoplasia intraepiteliale (CIN) di vario grado e sono state sottoposte a tratta­mento elettrochirurgico a radio-fre- quenza distruttivo o escissionale (ansa diatermica).

Criteri di inclusione per le pazienti da arruolare erano: il consenso informato; l’età non inferiore ai 18 anni; lo stato non gravidico. Venivano escluse le pazienti HIV positive. Eventuali eventi avversi dovevano essere accuratamente riportati.

Dopo il trattamento, ad ogni paziente è stato somministrato un ovulo a base di acido ialuronico, ogni sera, per 20 sere, a partire dal giorno stesso dell’interven- to.

Ogni paziente veniva poi sottoposta a control lo ginecologico con esame col- poscopico dopo sei settimane dalla data dell’intervento. I dati venivano rac- colti su apposita scheda per consentire la successiva elaborazione.

Risultati

Sono state sottoposte a trattamento elet­trochirurgico 50 pazienti: 14 con tera­pia distruttiva e 36 con trattamento escissionale. Le 14 pazienti sottoposte a trattamento distruttivo avevano una dia- gnosi istologica di CIN di grado I (CIN I) con o senza segni di infezione da HPV. Delle 36 pazienti sottoposte a trat­tamento escissionale, due avevano una diagnosi iniziale e finale di CIN I, con giunzione squamocolonnare (CSC) non visibile; 15 avevano diagnosi finale di CIN II e 19 avevano diagnosi finale di CIN III (Tabella 1).

L’età media delle pazienti era 37.8 anni, con età minima 22 anni ed età massima 61 anni.

Il controllo a sei settimane prevedeva l’osservazione dei collo uterino attra- verso l’impiego dei colposcopio e la raccolta delle osservazioni delle pazienti riguardanti: le perdite emati- che; i sintomi soggettivi corne il dolore, il bruciore o il prurito nel periodo di somministrazione degli ovuli, dopo il trattamento elettrochirurgico. Il gineco- logo-colposcopista doveva definire se a livello cervicale esistevano: congestio- ne; fibrosi; granulazione; leucoplachia; endometriosi; stenosi.

Non sono stati segnalati casi di perdita ematica grave né di altri sintomi sogget­tivi. Si sono osservati un caso in cui a sei settimane si visualizzava ancora una piccola area di tessuto di granulazione ed un caso in cui si riportava un quadro di fibrosi di lieve entità (Tabella 2). La valutazione finale, raccolta in una sche­da che prevedeva i giudizi ottimo, buono, discreto, pessimo, è stata di otti­mo in 48 (96.0%) casi e di buono in due (4.0%) casi, nessun caso è risultato discreto o pessimo (Tabella 3).

Conclusioni

L’escissione con ansa diatermica lascia sul collo dell’utero un cratere di circa 2 cm di diametro e con profondità che varia da 0.5 a 2 cm. Con il trattamento distruttivo il danno tissutale è minore ed ha una profondità di circa 1-5 mm.

In entrambi i casi, oltre al successo dal punto di vista oncologico, è importante ottenere un buon risultato riparativo- cicatriziale, evitando il più possibile la formazione di stenosi cervicale, leuco­plachia, endometriosi, fibrosi e tessuto di granulazione esuberante e persisten- te oltre i termini fisiologici. E’ importan­te evitare emorragie gravi e sovrainfe- zioni délia ferita cervicale. Il processo riparativo délia mucosa vaginale com­porta diverse fasi, ognuna delle quali, è caratterizzata  da una spiccata attività di particolari     tipi       cellulari. Immediatamente dopo una lesione, si ha una fase che si puô definire vascola- re-infiammatoria e che rappresenta la risposta primaria dell’organismo alla lesione stessa. Nell’area perilesionale si ha l’afflusso di numerose cellule délia sérié bianca, leucociti, che hanno la funzione di detergere l’area necrotica, eliminando germi patogeni, cellule morte e fibre tissutali in disfacimento. Le cellule con questa specifica funzio­ne prendono il nome di macrofagi. La detersione délia lesione è una condi- zione importante e indispensabile per attivare altre popolazioni cellulari che hanno una funzione specifica nel pro- cesso di riparazione e cioè i fibroblasti, che produrranno le componenti fonda- mentali del tessuto connettivo quali le fibre collagene e l’acido ialuronico (2,3,4). Il complesso di tessuto rigene- rante va sotto il nome di tessuto di gra- nulazione. La fase finale délia ricostru- zione tissutale è sostenuta dalle cellule epiteliali che, migrando dai bordi délia soluzione di continuo, arrivano a rico- prire il tessuto di granulazione. Nella sostanza fondamentale del connettivo, l’acido ialuronico si trova libero o asso- ciato ad altri glicosaminoglicani ed a proteine per formare aggregati macro- molecolari noti con il nome di proteo- glicani. In queste macromolecole, l’aci­do ialuronico rappresenta la struttura portante che tiene legati, mediante pro­teine di legame, i vari glicosaminoglica­ni. L’acido ialuronico del connettivo non rappresenta solo un componente strutturale, ma interviene in diverse fun- zioni del tessuto stesso. Garantisce, infatti, al tessuto tono, trofismo ed éla­sticité che dipendono anche dalla vita­lité del le strutture cellulari, fibrillari e vascolari presenti nella sostanza. L’acido ialuronico interagisce con l’ac- qua e forma un reticolo molecolare altamente disperso, indispensabile per la diffusione selettiva di sostanze trofi- che. La sostanza fondamentale del con­nettivo è in continuo rinnovamento ed esiste un equilibrio dinamico tra sintesi di acido ialuronico ad opéra dei fibro­blasti e la sua degradazione ad opéra délia ialuronidasi. L’importanza dell’a- cido ialuronico è da imputarsi alla sua attivité di mediatore délia migrazione cellulare, accelerando la guarigione del le lesioni in quanto influenza l’atti- vité del le popolazioni cellulari coinvol- te nel processo di riparazione tissutale. L’acido ialuronico influenza la forma- zione del coagulo, l’attivité fagocitaria, la motilité e la proliferazione dei fibro­blasti, l’angiogenesi, la deposizione della matrice ed infine la riepitelizza- zione (2,3,4). Infatti, all’interno del coa­gulo di fibrina, si assiste ad un aumento della sintesi di acido ialuronico, che non svolge solo un ruolo strutturale (interazione con la fibrina), ma anche un ruolo di modulazione nella migra­zione del le cellule infiammatorie. L’acido ialuronico, interagendo con la fibrina, stabilizza il coagulo rendendo- lo più poroso e créa quindi un reticolo ideale per l’infiltrazione delle cellule fagocitarie. Inoltre ha un effetto di sti- molo sia sulla chemiotassi che sull’atti-
vité fagocitaria dei polimorfonucleati; grazie all’aumentata attivité fagocitaria dei polimorfonucleati e dei macrofagi promuove la rimozione dei detriti dal- l’area délia lesione e con la stimolazio- ne dei fibroblasti anticipa la deposizio­ne di nuova matrice. Modula quali- quantitativamente la deposizione délia matrice del tessuto di granulazione e quindi gioca un ruolo fondamentale nell’influenzare la forza tensile délia lesione. Infine, nel processo di riepite- lizzazione, la presenza di acido ialuro­nico, mantenendo il tessuto in stato di idratazione, favorisée lo scorrimento delle cellule epiteliali. L’interazione dell’acido ialuronico con le macromo­lecole délia matrice è déterminante per la formazione di un substrato ideale alla migrazione cellulare.

Tabella 1. — Pazienti sottoposte a trattamento elettrochirurgico della cervice

Istologia Trattamento Totale
distruttivo escissionale
CIN I 14 2 16
CIN II 15 15
CIN III 19 19
Totale 14 36 50

Tabella 2. — Control lo a 6 settimane dal trattamento

Compiicanze Grado
Lieve Moderato Grave Totale
Sanguinamento anomalo
Congestione
Fibrosi 1 1
Granulazione 1 1
Leucoplachia
Endometriosi
Stenosi
Totale 2 2

Tabella 3. — Valutazione finale complessiva post-trattamento

Giudizio complessivo
Valutazione N %
Ottimo 48 96
Buono 2 4
Discrète
Pessimo
Totale 50 100

Cicatridina® Ovuli Vaginali, corne evidenziato anche nel nostro studio, sem- bra favorire una ottima fase di cicatriz- zazione del danno termico-escissionale provocato dal trattamento elettrochirur- g’co.

E un preparato a base di acido ialuroni- co, sale sodico 5 mg per ovulo, il cui impiego locale créa le condizioni otti- mali per la migrazione e la proliferazio- ne delle cellule preposte al processo riparativo.

L’associazione di sostanze lenitive come la Centella (60 mg), I’Aloe Vera (60 mg) e la Calendula (60 mg), si rive- la efficace nel migliorare i sintomi del- I’infiammazione, del bruciore e prurito che spesso sono presenti nel le pazienti sottoposte a trattamento fisico della cer- vice (5,6).

Inoltre I’olio essenziale di Melaleuca (2 mg) conferisce al prodotto proprietà antisettiche, possiede un’azione preva- lentemente germicida essendo attivo contro batteri, funghi e virus. I suoi principi attivi agiscono danneggiando la parete o la membrana del microrgan- ismo assicurando la lisi e/o la denatu- razione delle proteine che compon- gono la cellula, non danneggiando i tessuti sani. L’olio di Melaleuca rispetta totalmente la flora saprofita e non pré­senta effetti collaterali.

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Bibliografia

  1. PICCOLI R., BOSELLI F., SANTORO MG.: Terapia ginecologica ambulatoriale E.L.I. Ed. Libr. Internazionali 1997.
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