СПКЯ как фактор риска.

Женщины с поликистозным синдромом яичников (СПКЯ) имеют аномалии в метаболизме андрогенов и эстрогенов, отклонения в производстве андрогенов.  СПКЯ может быть результатом аномальной функции оси гипоталамо-гипофизарно-яичников (HPO).  Основные особенности синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) включают менструальную дисфункцию, ановуляцию и признаки гиперандрогенизма. Хотя точная этиопатофизиология этого состояния неясна, СПКЯ может быть результатом аномальной функции оси гипоталамо-гипофизарно-яичников (HPO).  Ключевой характеристикой СПКЯ является неадекватная секреция гонадотропина, которая скорее является результатом, а не причиной дисфункции яичников.  Кроме того, одной из наиболее последовательных биохимических особенностей СПКЯ является повышенный уровень тестостерона в плазме.

Основные особенности СПКЯ включают менструальную дисфункцию, ановуляцию и признаки гиперандрогенизма.  Другие признаки и симптомы СПКЯ могут включать следующее: гирсутизм, бесплодие, ожирение и метаболический синдром, диабет, Обструктивное апноэ во сне. Необходимо исключить все другие отклонения, которые могут привести к нарушениям менструального цикла и гиперандрогении, включая опухоли надпочечников или яичников, дисфункцию щитовидной железы, врожденную гиперплазию надпочечников, гиперпролактинемию, акромегалию и синдром Кушинга.

Штейн и Левенталь были первыми, кто признал связь между наличием поликистозных яичников и признаками гирсутизма и аменореи (например, олигоменорея, ожирение).  После того, как у женщин с диагнозом синдром Штейн-Левенталь прошла успешная клиновая резекция яичников, их менструальные циклы стали регулярными, и они смогли забеременеть.  Как следствие, основной дефект яичников считался главным виновником, и этот факт стал известен как поликистозная болезнь яичников.

Дальнейшие биохимические, клинические и эндокринологические исследования выявили множество основных аномалий.  В результате состояние теперь упоминается как СПКЯ, хотя это может происходить у женщин без кисты яичников, морфология яичников больше не является необходимым требованием для диагностики.  У женщины диагностируются поликистозные яичники (в отличие от СПКЯ), если у нее есть 12 или более фолликулов по меньшей мере в 1 яичнике, диаметр 2-9 мм, или общий объем яичников более 10 см3.  (См. Изображение.)

СПКЯ как фактор риска.

Продольная трансабдоминальная ультасонограмма яичника

 

Диагностические критерии. Экспертная конференция 1990 года, организованная Национальным институтом здоровья детей и болезней человека (NICHD) Национального института здоровья США (NIH), предложила следующие критерии для диагностики СПКЯ: Олиго-овуляция или манифестация, проявленная гипогликемией или гиперандрогенией (биохимическое доказательство избытка андрогенов). Исключение других расстройств, которые могут привести к нарушениям менструального цикла и гиперандрогенизму. В 2003 году Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) и американское Общество репродуктивной медицины (ASRM) рекомендовало, чтобы для выявления СПКЯ были необходимы как минимум 2 из следующих 3 признаков: Олиго-овуляция или ановуляция, проявляющаяся как олигоменорея или аменорея Гиперандрогенизм (клиническое доказательство избытка андрогенов) или гиперандрогении (биохимические доказательство избытка андрогенов). Поликистозные яичники (как определено на УЗИ). Исследовательский анализ Коппа и др. показал, что, поскольку расширенные критерии диагностики СПКЯ из Роттердамского консенсуса, оценочное число диагнозов у женщин увеличилось с 4-6,6% до 21%.

Базовые исследования. Лабораторные исследований для женщин, подозреваемых в наличии СПКЯ, могут включать следующее: тесты функции щитовидной железы  (например, TSH, свободный тироксин); Уровень пролактина в сыворотке; Уровни общего и свободного тестостерона; Индекс андрогенов; Уровень сывороточного hCG; Тест на стимуляцию косинтропина; Уровень сыворотки 17-гидроксипрогестерона (17-OHPG); Уровень свободного кортизола (UFC) и креатинина в сыворотке; Тест на подавление дексаметазона; Уровень сывороточного инсулиноподобного фактора роста (IGF) -1 Другие тесты, используемые в  оценке СПКЯ: уровень андростендиона; Уровни FSH и LH; Испытание на стимуляцию GnRH; Уровень глюкозы; Уровень инсулина; Липидная панель; Тесты на визуализацию. Следующие исследования изображений могут быть использованы при оценке СПКЯ: УЗИ яичников, предпочтительно с использованием трансвагинального датчика; Тазовая КТ или МРТ для визуализации надпочечников и яичников.

Биопсия яичников может быть выполнена для гистологического подтверждения СПКЯ; однако, ультрасонографическая диагностика СПКЯ, как правило, заменяла гистопатологический диагноз.  Биопсия эндометрия может быть получена для оценки заболевания эндометрия, такого как злокачественность.

Модификации уровня жизни рассматриваются как лечение первой линии для женщин с СПКЯ.  К ним относятся следующие: диета, коррекция веса, фармакотерапия для так называемых метаболических расстройств, таких как ановуляция, гирсутизм и нарушения менструального цикла.  Медикаментозная терапия первой линии обычно состоит из орального контрацептива для стимуляции регулярных менструаций.  Если симптомы, такие как гирсутизм, недостаточно ослабевают, может быть добавлен андроген-блокирующий агент.  Лечение первой линии для индукции овуляции, когда необходима фертильность, — это летрозол или кломифенцитрат.

Лекарственные средства, иприменяемые при лечении СПКЯ, включают следующее: Оральные контрацептивные средства (например, этинилэстрадиол, медроксипрогестерон), Антиандрогены (например, спиронолактон, лейпролид, финастерид), Гипогликемические агенты (например, метформин, инсулин), Селективный эстроген  (например, кломифенцитрат), Актуальные средства для удаления волос (например, эфлорнитин) Актуальные акне-агенты (например, бензоилпероксид, креатин с третиноином (0,02-0,1%) / гель (0,01-0,1%) / раствор (0,05%),  (0,1%), раствор 0,1% (0,1%), 0,1%, эритромицин — 2%, клиндамицин — 1%, натрия сульфацетамид — 10%).

Хирургическое лечение СПКЯ нацелено, главным образом, на восстановление овуляция.  Различные лапароскопические методы включают следующее: Лазерное сверление электрокаутером.

Общество по изучению избыточного содержания андрогенов и СПКЯ (AE-PCOS) опубликовало заявление о положении в 2006 году и его критерии в 2009 году, подчеркнув, что, по мнению общества, СПКЯ следует рассматривать как расстройство избытка андрогенов, как определено следующим: клинические / биохимические данные о гиперандрогении. Свидетельство о дисфункции яичников (олиго-овуляция и / или поликистозные яичники). Исключение связанных нарушений.

Общество акушеров и гинекологов Канады (SOGC) указало, что диагноз синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) производится в присутствии по меньшей мере 2 из следующих 3 критериев, когда врожденная гиперплазия надпочечников, опухоли, секретирующие андроген, или синдром Кушинга были исключены: олиго-овуляция или ановуляция. Клинические / биохимические данные о гиперандрогении. Поликистоз яичники на ультрасонограммах (> 12 малых антральных фолликулов в яичнике).

 

Этиология. Женщины с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) имеют аномалии в метаболизме андрогенов и эстрогенов и в контроле за производством андрогенов.  Высокие концентрации андрогенных гормонов в сыворотке, такие как тестостерон, андростендион и дегидроэпиандростерон сульфат (DHEA-S), могут встречаться у этих пациентов.  Однако индивидуальные вариации значительны, и у конкретного пациента могут быть нормальные уровни андрогенов.  СПКЯ также ассоциируется с периферической резистентностью к инсулину и гиперинсулинемией, а ожирение усиливает степень обоих аномалий.  Инсулинорезистентность в СПКЯ может быть вторичной по сравнению с дефектом после связывания в сигнальных путях инсулиновых рецепторов, а повышенные уровни инсулина могут оказывать усиление гонадотропина на функцию яичников. Гиперинсулинемия может также приводить к подавлению генерации печеночного гормона-связывающего глобулина (SHBG), что, в свою очередь, может увеличить андрогенность.  Кроме того, резистентность к инсулину в СПКЯ была связана с адипонектином, гормоном, секретируемым адипоцитами, который регулирует липидный обмен и уровни глюкозы.  У женщин, страдающих ожирением и ожирением с СПКЯ, уровень адипонектина ниже, чем у женщин без СПКЯ.   Предлагаемый механизм для ановуляции и повышенных уровней андрогенов предполагает, что при увеличении стимулирующего эффекта лютеинизирующего гормона (ЛГ), секретируемого передним гипофизом, стимулируется стимуляция клеток яичной яички.  Эти клетки, в свою очередь, увеличивают производство андрогенов (например, тестостерона, андростендиона).  Из-за пониженного уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) относительно ЛГ клетки яичниковой гранулезы не могут ароматизировать андрогены к эстрогенам, что приводит к снижению уровня эстрогенов и последующей ановуляции.  Гормон роста (GH) и инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) также могут усиливать действие на функцию яичников.  Гиперинсулинемия также ответственна за дислипидемию и повышенные уровни ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) у пациентов с СПКЯ.  Повышенные уровни PAI-1 являются фактором риска внутрисосудистого тромбоза.  Поликистозные яичники увеличены на двусторонней основе и имеют гладкую, утолщенную капсулу, которая является бессосудистой.  На срезанных участках в периферической части яичника видны субкапсулярные фолликулы на разных стадиях атрезии.  Самой яркой овариальной особенностью СПКЯ является гиперплазия стромальных клеток тека, окружающих задерживаемые фолликулы.  При микроскопическом исследовании наблюдаются лютеинизированные клетки тека.  Некоторые данные свидетельствуют о том, что у пациентов наблюдается функциональная аномалия цитохрома P450c17, 17-гидроксилазы, которая является ограничивающим скорость ферментом в биосинтезе андрогенов.   СПКЯ является генетически гетерогенным синдромом, в котором генетический вклад остается не полностью описанным.  СПКЯ является неотъемлемо трудным условием для изучения генетически из-за его неоднородности, трудности с ретроспективным диагнозом у женщин в постменопаузе, связанная с ними субфертильность, неполностью понятая этиология и размер генных эффектов.   Многие опубликованные исследования генетики в СПКЯ были недостаточными, а результаты опубликованных исследований генов-кандидатов были разочаровывающими.  Исследования членов семьи с СПКЯ показывают, что для многих семей с этим заболеванием существует аутосомно-доминантный способ наследования.  Отцы женщин с СПКЯ могут быть аномально волосатыми; женщины-братья и сестры могут иметь гирсутизм и олигоменорею;  и у матерей может быть олигоменорея. Исследования показали, что в большой когорте женщин с СПКЯ семейная история диабета типа 2 у члена семьи первой степени связана с повышенным риском нарушения обмена веществ, нарушениями толерантности к глюкозе и диабетом типа II.  Кроме того, голландское исследование с двумя родственниками показало, что наследуемость СПКЯ составляет 0,71 у монозиготных сестер-близнецов, по сравнению с 0,38 у дизиготных близнецов и других сестер. Важная связь между СПКЯ и ожирением была впервые подтверждена генетическими данными из исследования случай-контроль в Соединенном Королевстве, в котором участвовали 463 пациента с СПКЯ и более 1300 женщин-контролей.   Исследователи продемонстрировали, что вариант внутри гена FTO (rs9939609, который, как было показано, предрасполагает к общему ожирению) был значительно связан с восприимчивостью к развитию СПКЯ.  Wickenheisser и др. Сообщили, что активность промотора CYP17 в 4 раза больше в клетках пациентов с СПКЯ.  Это исследование показывает, что патогенез СПКЯ может быть частично связан с генной регуляцией CYP17.   Однако в исследовании, которое оценивало гены-кандидаты на СПКЯ с использованием микросателлитных маркеров для поиска ассоциации в 4-х генах, CYP19, CYP17, FST и INSR-только маркер 1 рядом с геном INSR были значительно связаны с СПКЯ.   Авторы пришли к выводу, что локус восприимчивости для СПКЯ (обозначенный как PCOS1) существует в 19p13.3 в области INSR, но нельзя сделать вывод, что сам INSR-ген несет ответственность.   Последующие исследования обнаружили дополнительные ассоциации, такие как 15 регионов в 11 генах, ранее описанных для влияния на резистентность к инсулину, ожирение или диабет типа 2.   Лица с СПКЯ были более склонны к гомозиготности для варианта перед геном PON1 и гомозиготным для аллеля, представляющего интерес для IGF2.  Интересно, что вариант гена PON1 приводил к уменьшению экспрессии генов, что могло бы увеличить окислительный стресс.  Точный результат варианта IGF2 неясен, но IGF2 стимулирует секрецию андрогенов в яичниках и надпочечниках.   В исследовании Goodarzi et al. Было обнаружено, что аллель лейцина ассоциируется с защитой от СПКЯ по сравнению с валиновым аллелем в положении 89 в SRD5A2.   Лейциновый аллель связан с более низкой ферментативной активностью.   Когда результаты этого исследования объединены с результатами обсервационного исследования Вассилиади и др., Основанного на профилях стероидов в моче у женщин с СПКЯ, можно найти дополнительную поддержку для важной роли 5-альфа-редуктазы в патогенезе этот синдром.   В исследовании генома для СПКЯ в китайском населении хань было идентифицировано 3 сильные области ассоциации: 2p16.3, 2p21 и 9q33.3.   Полиморфизм, наиболее сильно связанный с СПКЯ в локусе 2p16, был около нескольких генов, участвующих в правильном образовании яичка, а также ген, который кодирует рецептор лютеинизирующего гормона (LH) и хорионического гонадотропина человека (HCG).  Этот полиморфизм также был расположен на 211kb выше по потоку от гена FSHR, который кодирует рецептор фолликулостимулирующего гормона (FSH).  Полиморфизмы, наиболее сильно связанные с СПКЯ в локусе 2q21, кодируют ряд генов, включая ген THADA, который ранее был связан с диабетом типа 2.  Кроме того, 6 значимых полиморфизмов были идентифицированы как связанные с СПКЯ в локусе 9q33.3 вблизи гена DENND1A, который взаимодействует с геном ERAP1.  Возвышение в сыворотке ERAP1 ранее ассоциировалось с СПКЯ и ожирением.

Эпидемиология. В Соединенных Штатах синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является одним из наиболее распространенных эндокринных расстройств женщин репродуктивного возраста с распространенностью 4-12%.   До 10% женщин диагностировали СПКЯ во время гинекологических визитов.   В некоторых европейских исследованиях, распространенность СПКЯ, как сообщается, составляет 6,5-8%.   Наблюдается большая этническая изменчивость в гирсутизме.  Например, женщины Азии (Восточная и Юго-Восточная Азия) имеют меньший уровень гирсутизма, чем белые женщины, имеющие одинаковые значения андрогенов в сыворотке.  В исследовании, которое оценивало гирсутизм у южно-китайских женщин, исследователи обнаружили распространенность 10,5%. В истории женщины, было значительное увеличение числа акне, менструальных нарушений, поликистозных яичников и акантоза нигеран.   СПКЯ поражает женщин в пременопаузе, а возраст начала чаще всего перименоархальный (до достижения возраста костей достигает 16 лет).  Тем не менее, клиническое распознавание синдрома может быть отложено путем отказа пациента от беспокойства по поводу нерегулярных менструаций, гирсутизма или других симптомов, или перекрытия результатов СПКЯ с нормальным физиологическим созреванием в течение 2 лет после менархе.  У худых женщин с генетической предрасположенностью к СПКЯ синдром может быть выявлен, когда они впоследствии набирают вес.

Прогноз. Доказательства предполагают, что женщины с поликистозным синдромом яичников (СПКЯ) могут подвергаться повышенному риску сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.  Женщины с гиперандрогенизмом имеют повышенные уровни липопротеинов в сыворотке, аналогичные уровням мужчин.  Приблизительно 40% пациентов с СПКЯ обладают резистентностью к инсулину, которая не зависит от массы тела.  Эти женщины подвергаются повышенному риску сахарного диабета 2-го типа и последующим сердечно-сосудистым осложнениям.  Американская ассоциация клинических эндокринологов и Американский колледж эндокринологии рекомендуют скрининг на диабет в возрасте до 30 лет у всех пациентов с СПКЯ, включая женщин с ожирением. У пациентов с повышенным риском может быть указано тестирование до 30 лет.  Пациенты, которые первоначально испытывают отрицательный результат при диабете, должны периодически переоцениваться на протяжении всей своей жизни.  Пациенты с СПКЯ также подвержены повышенному риску гиперплазии и карциномы эндометрия.  Хроническая ановуляция в СПКЯ приводит к постоянной стимуляции эндометрия эстрогеном без прогестерона, что увеличивает риск гиперплазии эндометрия и карциномы.  Связь с раком молочной железы или яичников не обнаружена, таким образом, никакого дополнительного наблюдения не требуется.

История. Семейная история пациентов с поликистозным овариальным синдромом (СПКЯ) может включать следующее: Нарушения менструального цикла. Недостаточность эндокринных ферментов. Гирсутизм. Бесплодие. Ожирение и метаболический синдром. Диабет. Менструальные аномалии. Пациенты с СПКЯ имеют аномальные менструальные характеристики, связанные с хронической ановуляцией. (У пациента обычно наблюдается менструальное расстройство, относящееся к менархе.) Некоторые женщины имеют олигоменорею (например, менструальное кровотечение, которое происходит с интервалом от 35 дней до 6 месяцев, с <9 менструальными периодами в год) или вторичной аменореей (отсутствие менструации в течение 6 месяцев).  Другими последствиями ановуляторных менструальных циклов являются дисфункциональное маточное кровотечение и бесплодие.  Менструальные нарушения в СПКЯ обычно присутствуют во время менархе.  В ретроспективном исследовании Маслянской и др. сообщалось, что СПКЯ является наиболее распространенной этиологией, наблюдаемой у подростков, госпитализированных по причине аномального маточного кровотечения (на которые приходится 33% из 125 госпитализаций).

Гиперандрогенизм. Гиперандрогенизм клинически проявляется как избыток конечных волос тела по мужскому типу.  Волосы обычно видны на верхней губе, на подбородке, вокруг сосков и вдоль линии альба нижней части живота.  У некоторых пациентов наблюдается появление угрей и / или мужских волос (андрогенная алопеция).  Другие признаки гиперандрогенизма (например, клитомегалия, увеличение мышечной массы, углубление голоса) более характерны для экстремальной формы СПКЯ, называемой гипертексозом.  Эти признаки и симптомы могут быть также совместимы с опухолями, продуцирующими андроген, экзогенным андрогенным введением или вирилизацией врожденной гиперплазии надпочечников.  Преждевременный адренарх является обычным явлением и в некоторых случаях может представлять собой предшественник СПКЯ.  Гирсутизм и ожирение могут присутствовать у предменархальных девочек-подростков с СПКЯ.  Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендует проводить скрининг с уровнями 17-гидроксипрогестерона у женщин, подозреваемых в наличии СПКЯ, у которых повышенный риск неклассической врожденной гиперплазии надпочечников.

Бесплодие. Множество женщин с СПКЯ является бесплодными.  Большинство женщин с СПКЯ периодически переходят в овуляцию.  Концепция может занять больше времени, чем у других женщин, или женщины с СПКЯ могут иметь меньше детей, чем планировали.  Кроме того, частота выкидышей также выше у женщин с СПКЯ.

Ожирение и метаболический синдром. Почти половина всех женщин с СПКЯ клинически проявляются ожирением.  Исследование, сравнивающее индекс массы тела (ИМТ) у американских и итальянских женщин с СПКЯ, показало, что у американских женщин был ИМТ выше, чем у их итальянских коллег.   Женщины с СПКЯ должны оцениваться по их сердечно-сосудистым рискам, оценивая их ИМТ, уровень липидов и липопротеинов натощак и факторы риска метаболического синдрома.   Многие пациенты с СПКЯ имеют характеристики метаболического синдрома, одно исследование показало 43% распространенность метаболического синдрома у женщин с СПКЯ.   У женщин метаболический синдром характеризуется абдоминальным ожирением (окружность талии> 35 дюймов), дислипидемия (уровень триглицеридов> 150 мг / дл, уровень холестерина липопротеинов высокой плотности [ЛВП-Л] <50 мг / дл), повышенное артериальное давление, провоспалительное состояние, характеризующееся повышенным уровнем С-реактивного белка, и протромботическое состояние, характеризующееся повышенным ингибитором активатора плазминогена-1 (PAI-1) и уровнями фибриногена.  [24] Женщины с СПКЯ имеют повышенную распространенность кальцификации коронарной артерии и утолщенной сонной интимы, что может быть причиной субклинического атеросклероза.  Перспективные долгосрочные исследования сердечно-сосудистых исходов в СПКЯ необходимы для оценки того, приводит ли повышенный сердечно-сосудистый риск к СПКЯ к более высоким показателям сердечно-сосудистых событий.

Сахарный диабет. ACOG рекомендует скрининг на диабет типа 2 и нарушение толерантности к глюкозе у женщин с СПКЯ путем получения уровня глюкозы натощак, а затем 2-часовой уровень глюкозы после 75-граммовой нагрузки глюкозы. Приблизительно 10% женщин с СПКЯ имеют сахарный диабет 2 типа, а 30-40% женщин с СПКЯ нарушают толерантность к глюкозе в возрасте 40 лет.

Апноэ. Многие женщины с СПКЯ имеют обструктивный синдром апноэ во сне (ОСАС), который является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.  Спросите этих пациентов и / или их партнеров о чрезмерной дневной сонливости; люди с обструктивным апноэ во сне испытывают эпизоды апноэ / гипопноэ во время сна.   Для женщин с СПКЯ с подозрением на ОСАС должен быть низкий порог для направления на оценку сна.  Пациентов можно также скринировать для OSAS в клинике, используя такие инструменты, как показатель сонливости Epworth.

Гирсутизм и признаки вирилизации. Пациенты могут иметь чрезмерное тело волос в мужской схеме распределения, а также акне.  Некоторые пациенты имеют признаки вирилизации, такие как облысение или облысение у мужчин, увеличение мышечной массы, углубление голоса или клитомегалия; эти результаты должны побуждать к поиску других причин гиперандрогенизма.  Модифицированная оценка Ferriman-Gallwey (mFG) оценивает 9 областей тела от 0 (без волос) до 4 (откровенно мужественный), включая верхнюю губу, подбородок, грудь, верхнюю часть живота, нижнюю часть живота, бедра, спину, руку и ягодицы.  Общий балл 8 или более считается ненормальным для взрослой белой женщины; оценка 36 является самой серьезной.

Ожирение. Примерно у 50% женщин с поликистозным овариальным синдромом (СПКЯ) наблюдается абдоминальное ожирение, характеризующееся окружностью талии более 35 дюймов (> 88 см).  Acanthosis nigricans Acanthosis nigricans — это диффузное, бархатистое утолщение и гиперпигментация кожи.  Он может присутствовать на затылке шеи, подмышечных впадин, области под грудью, межтригиальных областях и открытых областях (например, локти, суставы).  У пациентов с СПКЯ считается, что ацидоз нигерантов является результатом резистентности к инсулину, хотя описаны синдромные и семейные варианты.  Acanthosis nigricans также может быть кожным маркером злокачественности.  Acanthosis nigricans устраивается в соответствии с системой оценки ниже: Отсутствует (0): Не обнаруживается при тесном осмотре. Присутствует (1): ясно присутствует при закрытой визуальной проверке, не видимой случайному наблюдателю, степень не поддается измерению. Мягкая (2): ограничена  основанием черепа, обычно не распространяется на боковые края шеи. Умеренный (3): простирается до боковых краев шеи, но не виден спереди. Тяжелый (4): видимый передний крайний (5).

Повышенное артериальное давление. Пациенты с признаками и симптомами метаболического синдрома может иметь повышенное кровяное давление, систолическое артериальное давление 130 мм рт. ст. или выше и диастолическое артериальное давление 85 мм рт.

Увеличенные яичники. Увеличенные яичники могут не всегда присутствовать.

 

Источник. medscape.com

biocik-big