POSTMENOPOZAL ATROFiK VAJiNiTTE CiCATRiDiNA'NIN ETKiNLiGi | ЕВРОЛЕК
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ЕВРОПЕЙСКИХ ПРОИЗВОДИТЕЛЕЙ

POSTMENOPOZAL ATROFiK VAJiNiTTE CiCATRiDiNA’NIN ETKiNLiGi

Dr. Ozge KARAOSMANOGLU

UZMANLIK TEZI

ISTANBUL — 2009

ONSOZ

Zeynep Kamil Kadin ve ęocuk Hastaliklari Egitim ve Ara§tirma Hastanesi’ndeki egitimim boyunca bilgi ve deneyimleriyle bize her zaman destek olan Baęhekimimiz Doę.Dr. Ayęenur Celayir’a, asistanlik egitimim suresince bilgi ve deneyimlerini her zaman payla§an kiymetli hocam Op.Dr.Sayin Sadiye Eren’e klinik §eflerimiz Prof.Dr. Sayin Ate§ Karateke’ye, Op.Dr. Sayin Vedat Dayicioglu’na, Op.Dr. Sayin Mehmet Uludogan’a, Doę.Dr.Sayin Aktug Ertekin’e sonsuz saygilarimi sunarim.

Asistanligim suresince ve tez ęalięmamda yardim ve onerilerini esirgemeyen Op.Dr. Sayin Ebru ęogendez’e ve diger baęasistanlarima , uzmanlarima, tum sevgili asistan arkada§larima ve diger tum hastane personeline te§ekkur ederim. Beni buyutup yeti§tiren ve her zaman destek olan ęok degerli aileme, her zaman yanimda olan, her turlu zorlugu benimle payla§an sevgili e§ime sonsuz te§ekkur ve sevgilerimi sunarim.

GiRi$ VE AMAę

Menopoz; overlerin yaęlanmasi ve folikullerin atrezisine bagli olarak over fonksiyonlarinin kaybini takiben menstruasyonun kalici olarak kesildigi andir. Normal ovulatuvar sikluslardan menstruasyonun kesilmesine kadar geęen degięim donemini kapsayan doneme “perimenopozal geęię yillari” denir ve menstruel sikluslardaki duzensizliklerle karakterizedir. Yunanca merdiven kelimesinden uretilen “klimakteriyum” ise kadin hayatinin uretkenlik ęagindan perimenopozal geęię devresi ve menopozdan geęip postmenopozal yillara ulaętigi donemi gosterir (1, 2). Menopoz yillarini medikal yardim almadan geęiren bir kadini bekleyen vazomotor semptomlar, genito-uriner ve kardiyovaskuler hastaliklar ile osteoporoz sorunu uzerlerinde ciddi ęekilde durulmasi gerekir. Bu konular sadece kadinlarin degil, ailelerinin, i§ ęevrelerinin, toplumun sorunlari olabilmektedir (3). Toplumumuzda menopoz semptomlari ęogunlukla ate§ basmasi, terleme, sikinti, uykusuzluk vb. vazomotor semptomlar olarak algilanmakta ve       bu §ikayetleri atlatan  ki §iler menopozu yendik

diyebilmektedirler. Bu semptomlar bir buz daginin yalnizca su yuzeyinde gorulen kismidir. Bugun menopozla ęagda§ bir ęekilde ugraęmaya ęalięan araętiricilar ve tedavisini yonlendiren klinisyenler osteoporoz, kalp damar hastaliklari, beyin fonksiyonlari gibi su altinda kalmi§ ciddi saglik sorunlariyla ilgilenmektedirler. Tum bu yakla§imlarin amaci 40- 50 ya§larinda menopoza girecek kadinlarimizi 70’li yaęlarina saglik ięinde hazirlamaktir (3).

Klimakteriyumda siklikla izlenen azalmi§ ovaryan folikuller ve ona bagli gelięen ostrojen kaybiyla iliękili olan semptomlar §unlardir:

  1. Menstruel sikluslarda duzensizlik
  2. Vazomotor semptomlar
  3. Urogenital atrofi
  4. Ostrojenin uzun vadede eksikligine bagli saglik problemleri; osteoporoz, kardiyovaskuler hastaliklar.

Sonuę olarak menopozun getirdigi rahatsiz edici biręok semptomu hormon replasman tedavisi gidermekte, osteoporozu onlemekte bu nedenle de gunumuzde yaygin kullanim alani bulmaktadir.

Menopoz sonrasi geli§en Urogenital atrofi, kadinlarin hayat kalitesinde bozulmaya neden olmaktadir. Hormon tedavisinin kontraendike oldugu ya da hasta tarafindan kullanilmak istenmedigi durumlarda alternatif ilaęlara ihtiyaę duyulmaktadir.

Bizim bu ęalięmada amacimiz hormon tedavisi alamayan ya da almak istemeyen      kadinlarda Cicatridina(intravajinal hyaluronik asit ovul) vajinal

ovulun 2 yil ve daha fazla suredir menopozda olan kadinlarda, baęlangięta ve 3 aylik tedavi sonucunda vajinal epitelyum uzerinde yaptigi degięiklikleri ve semptomlarda oluęturdugu degięiklikleri incelemektir.

GENEL BiLGiLER

KLiMAKTERYUM VE MENOPOZ

Klimakteriyum ve menopozun baęlica nedeni overlerin yaęlanmasi ve folikuler atreziye bagli olarak fonksiyonel ozelliklerini kaybetmesidir (5). Menopoz oncesi normal ovulatuvar sikluslardan menstruasyonun sonlanięina kadar geęen sure adet duzensizlikleri ile karakterizedir ve “perimenopozal geęię yillari” olarak isimlendirilir (2). Menopoz ovaryan fonksiyonlarin azalmasi sonucu adetlerin daimi olarak kesilmesi ęeklinde tarif edilir ve fizyolojik olarak folikuler fonksiyonlarin kaybina bagli olarak ortaya ęikan ostrojen sekresyonunda azalma ile iliękilidir. Klimakteriyum, kadin yaęaminin reproduktif donemi ile yaęlilik donemi arasinda yer alan overdeki morfolojik ve fonksiyonel degięimlere bagli olarak hormonal degerlerin degięmesi sonucu ortaya ęikan semptomlarla karakterize bir geęię donemidir. Ortalama 40 yaę civarinda ovulasyon frekansinin azalmasi ile baęlar ve 65 yaę sinirina kadar devam eder. Dogal menopozlarin %1- 4’u 40 yaęin altinda ortaya ęikar. “Erken menopoz” ya da “prematur over yetmezligi” adi verilen bu durumun etyolojisi henuz belli olamamakla birlikte genetik olarak X kromozomundaki delesyonlar sorumlu tutulmaktadir (2,5). Dunya genelinde menopoz ięin kesin bir yaę belirlemek olasi degildir. Ancak “crosssectional” ęeęitli ęalięmalarda 45- 54 yaę arasinda oldugu bildirilmiętir. Turk Menopoz Dernegi tarafindan 2002 yilinda ulkemiz genelindeki ęeęitli merkezlerden toplanan verilere gore, Turkiye’de menopoz yaęinin 46,7 oldugu bildirilmiętir(6). Devlet istatistik enstitusununun alti buęuk yillik kalkinma plani nufus ongorulerine gore ortalama yaęam suresi 73 yildir. Bu verilere gore kadin nufusunun beęte biri menopoz sonrasi donemdedir(2). Menopoz yaęinin irk ve beslenme durumu ile iliękisi gorulmemektedir. Menopoz, dogum yapmamię kadinlarda, sigara ięenlerde ve histerektomi geęirmięlerde daha erken olur (7). Fizyolojik olan, fakat yaęami tehdit eden ve yaęam kalitesini bozucu patolojik olaylarla birlikte seyreden klimakteriyum donemi, bu ozelliginden dolayi tedavi edilmesi gereken bir sureę olarak degerlendirilmelidir.

Menopozdan Sonra Hormon Uretimi

Menopozdan sonra overde hię folikulun kalmadigi soylenebilir. Menopoz doneminde 40 IU/L nin uzerine ęikan serum Folikul Stimulizan Hormon (FSH) ve yuksek Luteinizan Hormon (LH) degerleri, menopozdan bir-uę yil sonra en yuksek seviyelerine ula§irlar ve her iki gonadotropin de daha sonra kademeli bir du§u§ gosterir (1). 40 ya§larinda kadinlarda anovulatuvar sikluslar artmakta ve buna bagli olarak da siklus suresi uzamaktadir. Bu donem menopoz oncesi iki- sekiz yil arasi degi§mektedir. Ayni zamanda her siklusta geli§mekte olan folikul sayisi azalmaktadir. Menstruel siklustaki degięiklikler ; FSH seviyesinde artma, inhibin seviyesinde azalma ile birlikte, Estradiol ve LH seviyesinde degięiklik olmamasiyla karakterizedir. inhibin ,ovaryan yetmezlik ięin daha sensitiftir. Ovaryan folikullerden inhibin saliniminda azalma 35 yaęlarinda ba§lamakta ancak 40 ya§ sonrasi bu daha hizli olmaktadir. Bu, ya§la birlikte fekondasyondaki azalmanin da bir nedenidir (1, 8). “Premenopozal donem”, menstruasyonun devami ve LH seviyesinin normal olmasina ragmen FSH’nin postmenopozal donemde oldugu donemdir (30 IU/L’den fazla)(1). Klimakterik donemde FSH yukselmesi , ostrojen kadar inhibin duzeyindeki azalmaya da baglidir. LH hormonu da FSH ile birlikte yukselmeye ba§lar ve uę yil ięerisinde uę kat artar. Bu artięin FSH duzeyindeki artiętan (10- 20 kat) daha az artmasinin nedeni LH ‘nin yari omrunun (30 dk), FSH’dan kisa olmasidir (dort saat) ve bu nedenle LH’nin ęok daha suratle yikilmasidir (1, 9). Reproduktif donemde siklus gunune gore 40- 450 pg/ml arasinda degięen serum ostradiol duzeyleri, postmenopozal donemde 10- 20 pg/ml’ye, ortalama 24 saatlik salinim miktarlari ise 350 mgr’dan 40 mgr’a iner ve bunun buyuk bir kismi ostronun (E1) ekstraglanduler periferik konversiyonu ile uretilir. Ostron ise buyuk oranda androstenedionun periferik aromatizasyonu ile sentezlenir ve postmenopozal ostron/ostradiol orani ostron lehine arti§ gosterir. Yani, postmenopozal bir kadinda baskin ostrojen, ostron formundadir (1, 5). Menopozdan sonra dolaęimdaki óstradiol seviyesi yaklaęik olarak 10-20 pg/ml’dir ve ęogunlukla androstenedionun periferik dónuęumunden elde edilir. Menopozdan sonra óstrojendeki dónuęumun daha fazla olmasi nedeniyle androjen/óstrojen orani dramatik olarak degięir ve buna bagli olarak hafif tuylenme              artięi        gózlenir. Dehidroepiandrostenodion ve Dehidroepiandrostenodion-sulfat seviyeleri, ya§     ilerledikęe artsa da androstenedion, testesteron ve óstrojen seviyeleri nispeten sabit kalir (1). Androstenedionun óstrojene dónuęum yuzdesi vucut agirligi ile ilgilidir. Artan vucut agirligi ile óstrojen uretimindeki arti§, muhtemelen yag dokusunda androjenlerin aromatizasyonuna baglidir. Bu geręek ve azalmię Seks hormon baglayici globulin duzeyleri, obezite ve endometrial kanser iliękisinden sorumludur. Androjenlerin óstrojene aromatizasyonu sadece yag dokusuyla sinirli degildir. Bununla birlikte test edilen her dokunun bu aktivitesi mevcuttur (1, 10). Menopozda artan ya§la beraber, adrenal bezin óstrojen uretiminin óncu molekuller ięin verdigi destek yeterli olmaya baęlasa bile bu son evrede óstrojen seviyeleri sekonder seks dokularinin idamesi ięin yetersizdir(1).

Postmenopozal Donemde Óstrojen Kaybinin Etkisi

Klimakterik dónemde ani óstrojen eksikligine bagli olarak ózellikle óstrojen reseptóru ięeren pelvik ve ekstrapelvik dokularda fonksiyonel, metabolik veya organik degięimler meydana gelir (5).

Klimakteriyumda yaęanan problemler ózetlenecek olursa:

  1. Menstruel kanama paterninin bozulmasi (hipomenore, hipermenore, anovulasyon ve fertilitede azalma, menstruasyon araliklarinin bozulmasi ve amenore).
  2. Vazomotor semptomlarin górulmesi (sicak basmasi, terleme, sikinti).
  3. Psikolojik semptomlarin górulmesi (anksiyete, gerginlik, depresyon ve irritabilite).
  4. Atrofik degięiklikler (vulva, introitus ve vajinadaki atrofilere bagli ka§inti, disparoni gibi §ikayetler, alt uriner sistem atrofisi ve buna bagli olarak ortaya ęikan sik idrara ęikma, idrar inkontinansi, aseptik uretrit ve sistit).
  5. Uzun sureli ostrojen eksikligine bagli geę donemlerde ortaya ęikan ve hayati tehdit edebilen kalici sistem degi§imleri (kardiyovaskuler sistem ve kemik dokusuna ait degi§imler)(1).
  6. Norolojik sistem degięiklikleri (Alzheimer, Demans)

VAZOMOTOR SEMPTOMLAR

Perimenopoz ve postmenopoz kadinlarin % 75-85’i ate§ basmasi ve terleme §ikayetinden yakinir. Ostrojen yetersizliginin klasik semptomu sicak basmasidir

(11)     . Bu semptom siklikla ęarpinti ve korku hissi ile beraber ve bazen titremeyle devam eden tekrarlayan, geęici kizarma, terleme ve sicak hissetme periyotlaridir

(12)     . Butun epizod genellikle bir-uę dakikadan fazla surmez ve gunde 30 defaya kadar tekrarlayabilirse de gunde be§-on defa gorulmesi daha siktir (13). Ate§ basmalari geceleri ve stres zamanlarinda daha sik ve daha ęiddetlidir. Dogal menopozlu hastalarin en az yarisinda, cerrahi menopozlu kadinlarin daha fazlasinda hissedilir(13,14). Ate§ basmasi premenopozda da gorulmekle birlikte asil postmenopozal doneme ait bir semptomdur. ęogu kadin tarafindan bir-iki yil boyunca hissedilirken, % 25- 50’sinde be§ yildan uzun sureli olarak gorulur (1). Fizyolojisi tam olarak anla§ilmamakla birlikte hipotalamus orijinli olup ostrojen eksikliginin sonucu oldugu du§unulmektedir (16). Ostrojen tedavisine suratle cevap vermektedir. Ate§ basmalari postmenopozal donemde gorulen en sik semptom olmakla birlikte, fizyolojik biręok parametreyle birliktedir. Psikolojik degi§ikliklerin onemli bir gostergesi olmasina ragmen ciddi bir saglik problemi degildir (1). (17,18).

Kas GUcu ve Genel Cilt Atrofisi

Yaęlanmanin kadinlar ve erkeklerdeki ozelliklerinden biri kas kuvvetinde kalici azalmadir. Boy, agirlik ve fiziksel aktivite duzeyi gibi pek ęok faktor bu azalmayi etkiler ancak ostrojen kullanan kadinlar yaęa bagli bu degięimleri gostermemektedir (8,19). Ostrojenin kollajen uzerine etkisi, kemikte ve ciltte belirgindir. Oyle ki, kemik kutlesi ve kollajen menopozdan sonra paralel olarak duęer ve ostrojen tedavisi kollajen ‘turn-over’ini azaltip kollajen kalitesini arttirir (20). ABD Birinci Ulusal Saglik ve Beslenme Araętirmasi anketinden elde edilen verilere gore, ostrojen kullaniminin daha az cilt kirięikliklari ve kuru cilt prevelansiyla iliękili oldugu gosterilmiętir (1).

Psikolojik ve Cinsel Fonksiyonlara Ait Degięimler

Ostrojen uykuya geęięi kolaylaętiran ve uykunun “Rapid eye moment” fazini hem sayi hem de sure olarak arttiran bir hormondur. Premenopozal donemde duygusal denge zayif uyku paterniyle bozulabilir. Ateę basmasi uykunun kalitesini etkileyebilir ve gelecek gunun problem ve stresleriyle baę edebilme yetenegi azalir (21). Asemptomatik oldugu rapor edilen postmenopozal kadinlarda bile ostrojen tedavisiyle insomnia’da iyileęme elde edilebilir (1). Ostrojenin mental fonksiyonlar uzerine direk etkisi oldugu gorulmektedir ve hormon tedavisinin postmenopozal kadinda hem kisa hem de uzun vadeli hafizayi arttirdigi gosterilmiętir (22, 23). Alzheimer hastaligi gelięme riskinin ostrojen tedavisi ile duętugu bildirilmiętir (24).Depresyonu degerlendirmede degięik yontemler kullanilarak ooferektomize kadinlarda olumlu gelięmeler elde edilmiętir (25,26). Ayrica ostrojen tedavisinin kadinin iyilik hali uzerinde, ateę basmalari gibi semptomlarin giderilmesinin otesinde, daha guęlu bir etki yaptigi rapor edilmiętir (1). Postmenopozal kadinlarda yaęlanma ve ęocuk dogurma yeteneklerinin kaybolmasi psikolojisinin yanisira, cinsel yonden dięilik gorevinin azalacagi veya kaybolacagi endięesi yerleęebilir. Bu duygulari kompanse etmek amaci ile psikolojik ve sosyal yapilarina gore bazi klimakterik kadinlarin cinsel isteklerinde ve koitus frekanslarinda arti§lar gozlenebilir (5).

Kardiyovaskuler Hastaliklar

Koroner arter hastaligi ve serebrovaskuler hastaligi ięeren kardiyovaskuler hastalik, tum dunyada onde gelen halk sagligi problemi olmaya devam etmektedir. Bu hastaliklar 50 ya§ ustu kadin olumlerinin % 50’sinden fazlasinin sebebidir (27). Reproduktif donemdeki kadinlar ayni ya§taki erkeklere oranla ikibuęuk-dortbuęuk kat daha az kardiyovaskuler hastalik riskine sahipken 55 ya§ini a§mi§ bir kadinda koroner damar hastaligi gorulme sikligi 35- 54 ya§ grubuna gore 10 kat arti§ gosterir (5). Reproduktif donemde kardiyo-vaskuler hastaliktan korunmanin sebepleri karma§ik olmakla birlikte, ostrojenin etkisine bagli olarak Yuksek Dansiteli Lipoprotein (HDL) seviyelerinin yuksek seyretmesinden kaynaklandigi du§unulmektedir (3). Kadinlarda kan HDL degeri erkeklere gore 10 mg/dl daha yuksektir. Bu fark menopozal yillar boyunca da devam etmektedir. Total Kolesterol ve Du§uk Dansiteli Lipoprotein (LDL) seviyeleri premenopozal kadinlarda erkeklerden daha du§uktur ve ya§lanmayla kademeli olarak artar, menopozla birlikte hizla yukselir (1). Menopozdan sonra 60 ya§ dolaylarinda aterojenik lipid seviyeleri erkektekinden yuksek hale geldiginde kadinlardaki koroner hastalik riski ikiye katlanir. Bu degięiklikler diyetteki degięikliliklerle azaltilabilir. Menopozdaki bu lipid degięiklikleri ostrojen tedavisiyle geri dondurulebilir (1).

Ostrojenin kardiyo-vaskuler sistem uzerine etkisini gruplandirirsak;

  1. Ostrojen lipid profiline etki eder. Ostrojen eksikliginde HDL duzeyleri du§erken LDL duzeyleri artar.
  2. Ostrojenin arter uzerine dogrudan aterosklerozu onleyici etkisi vardir.
  3. Ostrojen nitrik oksit, prostasiklin gibi vazodilatator ve antiagregan faktorlerin etkisini arttirir.
  4. Kalp uzerine dogrudan inotropik etkisi vardir.
  5. insulin duzeylerini duęurerek kardiyo-vaskuler hastaliklar ięin risk faktoru olan bozulmuę glukoz toleransini duzeltici rol oynar.
  6. Lipoprotein oksidasyonunu inhibe eder. Postmenopozal donemde total kolesterol ve LDL kolesterol duzeylerinde belirgin artię gorulurken, HDL kolesterol duzeylerinde duęuę olmaktadir.(trigliserid ve lipoprotein artar) (5,9).

Yakin zamandaki Women’s Health Initiative ve Heart and Estragen/Progestin Replacement Study I ve II ęalięmalarinin sonuęlari ortaya ęikana kadar ostrojen veya Ostrojen + Progesteron kombine tedavisi kardiyovaskuler hastaliktan primer ve sekonder korunma amaciyla dunyada yaygin olarak kullanilmaktaydi. Bu ęalięmalarda hormon tedavisinin kardiyovaskuler hastalik riskini azaltmadigi saptandi (28,29,30). Butun bu ęalięmalarin ięiginda Ocak 2003 tarihinde “Food and Drug Administration ” Ostrojen ve Ostrojen + Progesteron kombine tedavisinin konumunu degiętirdi ve kardiyovaskuler hastaliktan korunma amaciyla kullanilamayacagi kararina vardi (31).

Menopoz ve Osteoporoz

Dunyada en fazla gorulen kemik hastaligi olan osteoporoz yaęlilarda kas ve iskelet hastaliklarina yol aęmasi bakimindan artritten sonra ikinci sirada yer alir (32). Kemik son derece aktif bir organdir. Surekli bir proses olan kemigin yeniden yapilanmasi (bone remodelling) kemik rezorbsiyonu (osteoklastik aktivite) ve kemik yapimi (osteoblastik aktivite) sureęlerinden oluęur (33). Kemik miktari biręok uyarici ve inhibe edici ajandan etkilenerek osteoblastik ve osteoklastik guęler arasindaki dengeyi yansitir. Hem yaęlanma hem de ostrojen kaybi a§iri osteoklastik aktiviteye yol aęar. Ostrojen eksikligi kemigin Paratiroid Hormon (PTH) ya olan artmi§ duyarliligi ile iliękilidir. Dolayisiyla herhangi bir PTH seviyesi ięin kemikten daha fazla kalsiyum mobilize edilir, bu kalsiyum seviyesini yukseltir ve buna cevap olarak PTH duęer ve D vitamini ve barsaktan kalsiyum emilimi azalir (5). Ostrojen tedavisi osteoporozu engeller veya en azindan stabilize eder. Osteoklastik rezorbsiyonu inhibe etmesinin yani sira ostrojen intestinal kalsiyum emilimini, D vitaminini ve kalsiyumun bobrek tarafindan tutulumunu arttirir ve osteoblastlarin yaęamlarini destekler. Ostrojen tedavisiyle kol ve kalęa kiriklarinda % 50- 60 oraninda azalma beklenir (1,34). Ostrojen, kalsiyum ilavesiyle vertebral kompresy on kiriklarinda % 80 azalma saglayabilir. Bu azalma ostrojeni be§ yildan fazla sureyle kullanan kadinlarda gorulur. Kiriklara kar§i koruma ya§la birlikte azalacagindan 75 ya§indan sonraki kirik riskini maksimum azaltmak ięin uzun donem ostrojen tedavisi gereklidir (1).

Genital Atrofi

Menopozal ovumda folikullerin tukenmesine bagli olarak meydana gelen ostrojen eksikligi, ya§li kadinlardaki vulvovajinit disfonsiyonlarin ba§lica nedenidir. Buna bagli olarak anatomik, sitolojik, bakteriyolojik ve fizyolojik biręok degięiklikler olur. Bu degięiklikler ozellikle postmenopozal yaęlanma ile pelvik muayeneler esnasinda progresif urogenital atrofi ęeklinde kendini gosterir. Urogenital atrofinin ęiddeti arttikęa vulvovajinal ęikayetlerde de arti§ gozlenir. Bu durum her ne kadar postmenopozal donemde klinik belirtiler verse de aslinda degięim premenopozal donemde ba§lami§tir. Ancak vulvovajinal atrofi ęikayetleri bu yaęlardaki kadinlarda en sik degięiklikler olmasina ragmen, malign ve benign tumorler, infeksiyonlar, travma, yabanci cisim, alerjik reaksiyonlar, vulvar distrofiler, kronik ilaę alimina bagli degięiklikler, medikal diger hastaliklar (diabet,SLE,vs), psikolojik bozukluklar da ayrintili olarak sorgulanmalidir.

Ostrojen eksikligi ile vajina kisalir ve daralir. Vajinal duvar incelir, elastikiyetini kaybeder ve soluklaęir. Rugalarin sayisi azalarak daha duz bir yuzey halini alir ve ekresyonu azalir. Seksuel stimulasyonla oluęan lubrikasyon azalir. Vajinal yuzey frajil olur ve en ufak bir travma ile peteęiler, ulserler ve kanamalar meydana gelebilir. Ozellikle seksuel aktif olmayan kadinlarda bu gibi yerler iyileęirken skar dokusu meydana gelir ve bunlar vajeni daha da daraltir ve kisaltir.

Histolojik olarak vajina uę tabakadan oluęur. 1-en ięte mukozal tabaka ki,bez ięermeyen stratifiye skuamoz epitelyum. 2-ortada muskuler tabaka. 3-en di§ta pelvik fasyadan meydana gelmi§ fibroz tabaka. Epitel tabakasi hormonal stimulasyona cevap olarak degi§iklikler gosterir ve genital organlar ięinde nukleer ostrojen reseptoru en fazla olandir. Ayrica bu reseptor sayisi premenopozal vajina ile kiyaslandiginda, postmenopozal vajina da daha fazladir.(35) Ostrojen hakim ortamda superfisyel hucreler, intermedier ve parabazal hucrelerden fazla iken, postmenopozal donemde superfisyel hucrelerin intermedier ve parabazal hucrelere olan orani degięir. Ancak digital ve tetrasiklin gibi nonhormonal ilaę alimlarinin vajial sitolojiyi etkiledikleri unutulmamalidir.

Vajinal sekresyon ba§lica vajinal duvardan transudasyon, dokulen epitelyum hucreleri, servikal mukus, endometrium ve tubal sivilardan ve lokositlerden meydana gelir. Miktari ve ięerigi degiękendir (36-37). Vajendeki organik asitler oradaki mikrobiyal floranin metabolizmasi sonucudur ve bu flora hormona duyarlidir. Adet goren bir kadinda vajinal floranin ęogu laktobasillerden olu§ur. Ancak bunun yaninda biręok diger fakultatif ve anaerob mikroorganizmalar bulunur.(38) Ostrojen eksikligi ile glikojen azalir ve PH yukselir. Bu ortamda laktobasillerin uremesi azalir ve endoservikal bezlerden, vajen ve perineden kontaminasyonla diger mikroorganizmalar gelir. Boylece menopozdaki kadinlarda vajinal flora degi§erek ortama streptokoklar, stafilokoklar, koliform bakteriler ve difteroidler hakim olurlar. Ostrojen replasman tedavisiyle vajinal sitoloji degi§erek ortama parabazal hucrelerin yerine superfisyel hucreler hakim olur, vajinal PH du§er, vajinal kan akimi artar.(37-38) Semptomatolojik olarak vajinal kuruluk, yanma ve irritasyon en sik gorulen §ikayetlerdir. Bunu vajinal dolgunluk, akinti ve ka§inti izler. Disparoni, koital kanama, gerilim ve yirtilma korkusu da oldukęa sik gorulur. Bunlara siklikla idrar yollari iltihabi, pollakuri ve sikięma e§lik eder. Vajinal kuruluk, yanma ve irritasyon, ozellikle PH’nin yukselmesine ve bakteriolojik degięikliklere bagli degi§ikliklere bagli meydana gelen kronik akintiya baglidir. Ka§inma hissi rahat uyumayi dahi engelleyebilir. Bu semptomda vulvovajenin epitelyum                 tabakasinin incelmesine ve

inflamayonuna baglidir. Bir ęok kadin bu sikici §ikayetlerinden oturu bir §eyler yapmaya ęalięirlar ve nihayet vulvada ekskoryatif lezyonlari olunca doktora ba§vururlar.

Seksuel §ikayetler

Menopozdaki kadinlarin %75’i semptomatiktir ve bunlarin sadece 1/3’u doktora gitmektedir. Doktora baęvuran kadinlarin yarisi geręekte seksuel problemlerden yakinmaktadirlar. ęogu seksuel problemler ostrojen eksikligine bagli olarak meydana gelen vajinal lubrikasyonun az olmasi, postkoital kanama ve ilięki esnasindaki agridir.

POSTMENOPOZAL HORMON TEDAViSi

Postmenopozal hormon tedavisi klimakterik donemde ostrojen eksikligine bagli spesifik semptomlarin giderilmesi ięin gel i ętirilmi ęti r. Vazomotor semptomlar ve Urogenital atrofinin ostrojen kullanimiyla yarar gorecegi ęuphesizdir. Ancak son yillarda gozler menopozun uzun donem sorunlarindan olan osteoporoz, kardiovaskuler hastaliklar ve bilięsel ięlevler Uzerindeki onleyici yararlarina ęevrilmiętir. Hormon tedavisinin asil amaci kadin hayatini uzatmak degil, yaęanan omur ięinde premenopozal, menopozal ve postmenopozal donemdeki kadinlarin yaęam kalitesini arttirmaktir. Her kadin hormon tedavisinin yararli etkileri konusunda aydinlatilmali ve hormon tedavisinin kontrendikasyonlari, istenmeyen etkileri ve ongorulen riskler konusunda bilgilendirilmelidir. Hormon tedavisinin belirli bir standarti yoktur. Bu tedavi kięiye ozgudur ve her hasta ięin o kięiye en uygun tedavi protokolu duzenlenmelidir.

HORMON TEDAViSiNiN KONTRENDiKASYONLARI

A) Hormon Tedavisinin Kesin Kontrendikasyonlari

Gebelik

Ciddi karaciger hastaligi Endometrium kanseri Meme kanseri

B) Hormon Tedavisinin Goreceli Kontrendikasyonlari

Endometriozis Tromboembolizm oykusu Ateroskleroz Diabetes Mellitus Hipertansiyon Melanoma

POSTMENOPOZAL HORMON TEDAVISINDE KULLANILAN iLACLAR

Dogal Óstrojenler

Ostron, ostradiol, ostriol, katekol óstrojenler, konjuge óstrojenler (ostron, ekilin, 17-

alfadihidroekilin), mikronize óstrojen (mikronize ostradiol).

Sentetik ostrojenler Oral olarak aktif steroidler:

Etinil estradiol, mestranol, estriol dihemisuksinat, ostriol, 3-siklopentil eter Enjektabl steroidler:

Ostradiol benzoat, ostradiol dipropionat, ostradiol valerat Steroid olmayan ostrojen etkisi yapanlar

Stilbenler (DES), klomifen, siklofenil

Dogal ostradiol, gastrointestinal sistemde suratle inaktive edildiginden oral olarak kullanilmamaktadir. Onyedinci karbon atomuna etinil grubunun eklenmesiyle elde edilen 17-beta ostradiol suda ęozunmekte ve yuksek oranda emilmektedir. Bu §ekilde elde edilen mikronize ostradiol preparatlarinin ortalama dozu 1 mg/gundur. Bu dozla saglanan serum ostradiol duzeyi ise 40-100 pg/ml’dir.

Oral alimdan sonra portal sistemdeki ostrojen konsantrasyonu periferdekinden dórt-be§ kat daha yuksektir (39). Ayrica ostradiol/ostron orani portal sistemde degi§mektedir. Bundan dolayi ilk geęi§ etkisi ya da lipoprotein etkileri aęisindan onemlidir. Bu durum hormon baglayici globulin, pihtila§ma faktorleri (ozellikle faktor yedi), renin substrati ve lipoproteinler gibi bazi hepatik proteinlerin sentezini, parenteral ostrojen kullanimina oranla daha fazla arttirir (5). Oral ostrojen kullaniminin avantajlari; geni§ seęenege sahip olmasi, HDL ve HDL2 kolesterol duzeylerinin arttirmasi, lipoprotein (a), LDL ve total kolesterol duzeylerini du§urmesi, kullanim kolayligi ve ucuz olmasidir. Dezavantajlari ise serum ostriol/ ostron oraninin du§uk olmasi, hergun ilaę kullanimi, absorbsiyon farkliliginin bulunmasi, yuksek dozlara gereksinim olmasi, karacigerde protein sentezini degi§tirmesi, trigliserid duzeylerini artirmasi, faktor yedi duzeylerini artirmasi, safra kolesterol saturasyon indeksini etkileyerek safra ta§i olu§umunda arti§a neden olmasidir (3,9). Oral sentetik ostrojenler (etinil ostradiol, mestronel v.s.) metabolik yan etkileri ve uzun yarilanma omurlerinden dolayi postmenopozal hormon tedavisinde kullanilmamaktadir. Oral ostrojenle ilgili yapilan ęalięmalarda, ostrojenin sagladigi lipid profilindeki olumlu degi§imlerin, tum kardiyoprotektif etkinin sadece %25-30 kadarini olu§turdugu ve bunun da tek babina karaciger uzerinden meydana gelmediginin anla§ilmasi uzerine ilk geęi§ etkisi eski onemini terketmeye ba§lami§tir. ęunku; ostrojenin belirli lokalizasyonlardaki (ornegin; koroner arter, karotis ve serebral arterler gibi) damarlarin duvarinda daha belirgin olmak uzere, karacigere bagli olmaksizin, antioksidan ozelligi ile periferik lipoprotein metabolizmasini etkilemekte ve bu bolgelerde antiaterojenik ozellik gostermektedir ( 5). Hormon tedavisinde kullanilan ideal ostrojen dozu normal menstrual siklusun erken folikuler fazindaki E2 konsantrasyonuna ula§acak §ekilde 40-60 pg/ml arasinda olmalidir. Hormon tedaviside kullanilan oral ostrojen ve dozlari:

Oral Yolda Kullanilan Óstrojenin Adi Dozu (mg)

Konjuge Ekin Ostrojen 0,625-1,25 E2 valerat 1-2 Ostradiol(17-beta) 2 Piperazin ostron sulfat 1,5 Ostriol 1

Kari§ik ostrojenler E1: 1,4 E2:0,6 E3:0,27 Transdermal Óstrojenler

Transdermal ostrojenler etanol ięeren bir jel ięerisinde ve ęózunmuę olarak rezervuarlarinda bulunurlar. Gunde 25, 50, 100 mikrogram E2 emilimine uygun bu sistemlerde ciltten emilim sonrasinda cilt damarlarina, ardindan kardiovaskuler sisteme ve takiben sirkulasyona ulaęan E2 hepatik ilk geęi§ etkisini gostermektedir. Transdermal ostrojen vasomotor semptomlar, kardiovaskuler semptomlar ve kemik metabolizmasi uzerine oral kullanim kadar etkindir. Transdermal ostrojenlerin lipid metabolizmasina olan iyileętirici etkileri oral ostrojen kadar olumlu bulunmamaktadir.Transdermal ostrojenler bilier saturasyon indeksini degiętirmediklerinden safra ta§i olu§umuna neden olmazlar (3).

Transvajinal Óstrojenler

Vajinal ostrojen vajen epitelinden emilerek sistemik dola§ima ula§ir. Ancak vaginal sekresyon degi§imlerine vaskularizasyon farkliliklari vaginal ostrojenleri sabit olarak serum konsantrasyonu saglanmasinda negatif yonde etkilemektedir.

Du§uk dozda vaginal ostrojenler, yalniz vaginal mukozada iyileętirici etki yaparak urogenital atrofilerde hizla    duzelme saglar. Sistemik etki gostermeyebilir. Vaginal tabletler hidrofilik bir matriks ięinde 25 mikrogram mikronize 17-beta E2 ihtiva eder.

Perkutanoz Ostrojenler

Perkutaneal ostrojen uygulamalarinda hidroalkalik jel yapilari ięinde gunluk ortalama 1,5- 3 mg dozlarinda 17-beta E2 kullanilmaktadir. Perkutaneal ostrojen alt abdomen, kol ya da omuz sahalarina surulerek uygulanmaktadir. Ostrojen klimakterik semptomlarda vajina sitolojisine, kemik rezorbsiyonunda iyileętirici etkilere sahiptir.

Subkutaneal Ostrojen Preparatlari

20- 50- 100 mg ostradiol ięeren ve cilt altina yerle§tirilen implantlardir. Alti ay sureyle yerinde tutulur, ęunku etkinlikleri uygulamanin uę-alti aylari arasinda gorulur ve daha sonra suratle geriler. Karacigerden ilk geęi§ etkisi gostermeden sistemik dolaęima geęerler.

Intranazal Spreyler Ve Dil Alti Ostrojenler

Nazal ostrojen uygulamalari gunde bir-iki doz olarak 200- 300 mg’ lik E2 spreyleri kullanilmaktadir. Uygulamadan sonra serum E2 duzeyleri hizla yukselip kisa surede degerler normale du§mektedir. Dil alti ostrojen uygulamalarinda serum ostrojen duzeyi en yuksek seviyesine yaklaęik bir saat ięerisinde ula§ir.

Karacigerdeki óstrojen resóptór sayisini azaltirlar. Hucre ięinde 17-OH steroid dehidrogenaz, sulfataz, sulfotransferaz ve aromataz enzimlerini aktive ederek óstradiolun daha az kuvvetli §ekli olan óstrona dónU§UmunU hizlandirirlar ve sonuęta hucrenin mitotik aktivitesini azaltirlar. Ozellikle endometriyumda guęlu olan bu etkileri nedeniyle antióstrojenik etki gósterirler (3).

Postmenopozal Hormon Tedavisinde Progesteron

Ostrojenin neden olacagi endometriyum hiperplazisini engellemek amaciyla, histerektomi geęirmi§ ancak overlerde endometrioid kistlerin tespit edildigi kadinlarda ve endometriyum kanseri sonrasi uygulamada kullanilir (1). Postmenopozal hormon tedavisinde endometriyum uzerine etkinligi daha fazla olan progestagenler kullanilmaktadir. Progestagenler, progesteron reseptórlerine baglanabilme   yetenegine sahip ve onun biyolojik aktivitesini gósterebilen sensitif bileęiklerdir ve gUnumuzde kullanilan formlari    §u    §ekilde siniflandirilabilir.

Pregnan Gurubu:

Medroksi progesteron asetat Megestrol asetat Klormodion asetat Siproteron asetat

Estran Gurubu:

(19 C’lu)

Noretindron Noretindron asetat

Noretinodiel Etinodiol diasetat

Gonan Gurubu:

(19 C’lu)

Levanorgestrel

Desogestrel

Norgestimate

Gestodine

Oral yoldan alinan progesteronlarin lipid metabolizmasina negatif etkileri vardir. Androjenik etkiler testesteron turevlerine oranla daha az oldugu ięin 21 Karbon (C) atomlu progesteronlar daha yaygin kullanilmaktadir. 19 C’lu progesteronlarin endometriyumda sekretuar degięiklik yapabilme ozellikleri daha fazladir (40). Daha once progesteronun meme dokusunda da antiostrojenik etkisi gosterilerek olasi meme kanser riskini azalttigi du§unulmekteydi (3). Gunumuzde bu konu henuz kesinlige kavu§mami§ olup son yillarda yapilan bazi ęalięmalar ostrojenle birlikte progesteron kullanildigi zaman meme kanseri geli§me oraninin arttigini gostermektedir (41).

ANDROJENLER

Ostrojen tedavisine ragmen bazi menopoz semptomlarinin devam ettigi gorulur. Bu olgularda tedaviye androjenli preparatlar eklenmesi yarar saglayabilir. ABD’de oral, depo enjektabl ve subkutan implant formlari en yaygin kullanilan testesteron preparatlaridir. Bu preparatlarin buyuk ęogunlugunda testesteron, ostrojen ile kombine edilmi§tir. Androjen tedavisinin menopozal indeks ięinde yer alan somatik ve psikolojik semptomlari gidermede ve optimal seksuel fonksiyonlarin saglanmasinda kullanilabilir (2,3).

TIBOLON

19-Nortestesteron turevi olan Tibolon, Noretinodrelden ek bir 7-alfa metil gurubu ile ayrilirken, noretisterondan uęuncu ve beęinci C arasindaki ęift bag yerine be§inci ve onuncu C’lar arasinda ęift bag olmasiyla ayrilir. Tibolon sistemik dola§ima katildiktan sonra metabolitlerine ayrilmaktadir. Bu metabolitleri 3-alfa-OH, 3-beta-OH ve delta- 4 izomeridir. Ana bilecik ve metabolitleri hedef organ uzerinde zayif ostrojenik, zayif gestagenik ve ęok zayif androjenik etki gosterir. ęalięmalar Tibolonun ostrojenik etkisinin etinil ostradiolun 1/30’u kadar progestajenik aktivitesinin ise noretisteronun 1/8’i kadar oldugunu góstermiętir. Oral verilim sonrasi plazmada birbuęuk-dort saat sonra pik yapar, feęesle atilir. Yarilanma omru 45 saat kadardir. Tibolon ve metabolitleri enterohepatik dola§ima katilmaz. 25mg/gun’luk dozlarinda kullanilan Tibolon postmenopozal olgularda vazomotor semptomlarin duzeltilmesinde ve ózellikle libidonun arttirilmasinda etkin bulunmu§tur (3). Menopozda bir yilini doldurmu§ kadinlarda kesintisiz kullanildiginda duzensiz kanamalarla                           kar§ila§ilmamaktadir.       Tibolon        kullaniminda         genelde

endometriyumda atrofi olur ve Tibolonun hiperplaziye sebep olmadigi savunulmaktadir (42). Tibolonun fibrinojen seviyesini du§ururken antitrombin-3 seviyelerini arttirdigi ve fibrinoliz aktivitesini hizlandirdigi gósterilmiętir. Tibolon VLDL, total kolesterol, LDL duzeylerinde degięiklik yapmazken trigliseridleri duęurur, HDL-K duzeyini duęururken HDL2-K duzeylerini degi§tirmemektedir(3). Tibolonun iki yil sureyle kullaniminda onceden osteoporozu bulunan postmenopozal olgularin % 8’inde kemik mineral dansite arti§i yaptigi bildirilmiętir (43).

SELEKTiF ÓSTROJEN RESEPTÓR MODULATÓRLERI (SERM)

Antiostrojenler, ozellikle parsiyel agonistik etkilerine dayanarak vucutta ostrojenin etkilerini ortadan kaldiran bileęiklerdir. Raloksifen, SERM ailesinin benzotiofen gurubuna dahil olan bir tamoxifen analogudur. Raloksifen de tamoksifen gibi belirgin doku spesifik etki ózelligi ta§imaktadir. Lipid metabolizmasi ve iskelet sistemi uzerinde óstrojen benzeri, meme ve endometriyum uzerinde ise óstrojen kar§iti etki góstermektedir (44). Raloksifen total kolesterol ve LDL’yi azaltirken trigliserid ve HDL duzeylerinde arti§a yol aęmamaktadir. Raloxifen kullanimimn kalęa kemiklerinde lomber vertebraya oranla daha yuksek miktarda kemik dansite arti§ina neden oldugu dikkat ęekmektedir. Raloksifen ózellikle óstrojen veya progesteron resepóru pozitif olan meme kanserli olgularin insidansini azalttigi reseptór negatif tumórlerin insidansini belirgin oranda degi§tirmedigi du§unulmektedir(45). Raloksifen’in yan etkileri; ate§ basmasi, bacaklarda kramp ve en ónemlisi venóz tromboemboli riskinin arti§idir. Raloksifen ózellikle hiperlipidemisi olan veya meme kanseri riski ta§iyan kadinlarda ilk tercih olabilir (3).

POSTMENOPOZAL HORMON TEDAViSiNDE DiGER TEDAViLER

Fitoostrojenler

17-beta -óstradiol ve selektif óstrojen reseptór modulatórlerine benzerler. Etkileri 17- beta-óstrojenlerlerden 1000 kat daha zayif olmasina ragmen potansiyel olarak fitoóstrojenler, óstrojenin hem agonisti hem de antagonisti gibi davranirlar(46).

Uę ana fitoóstrojen tipi vardir:

1)    Isoflavin (potansiyel olarak soyada bulunur )

Genistein

Daidzein

2) Lignanlar (keten tohumunda bulunur)

3) Kumenstanlar

Soya fitoóstrojenlerin tuketiminin fazla oldugu asya ulkelerinde menopozal vazomotor semptomlarin insidansi daha dU§Uktur (47). Ne var ki, bazi insan ęalięmalarinda kanitlar tersidir. Randomize kontrollu ęalięmalar, soyanin sicak basmalari uzerine minimal etkisini saptarken, plasebonun belirgin etkisi oldugunu góstermięlerdir. Vincent ve Fitzpatrick, sicak basmalarinda soya ile %45’lik azalma saptami§lardir (plaseboda azalma %30 iken) (48). Albertazzi ve arkada§lari da 104 postmenopozal kadini ięeren ęalięmalarinda benzer sonuęlar bulmuęlardir (49). Bu ęalięmalarin istatistiksel olarak ónemli sonuęlari olmasina ragmen klinik ónemleri belirgin degildir. 69 postmenopozal kadini ięeren bir ęalięmada Germain ve arkadaęlari, isoflavinden zengin protein ięeriklerin kullanimindan 24 hafta sonra sicak basmalarinin ve gece terlemelerinin ęiddetinde bir degięiklik olmadigini góstermięlerdir (50).

Kalsitonin

Antirezorptif ajan olan kalsitonin, tiroid parafolukuler veya C hucreleri tarafindan sentez edilen bir peptid hormondur. Kalsitoninin esas rolu, kemik mineral metabolizmasini duzenlemektir. Bunu osteoklastlar ve dolayli yoldan PTH uzerine dizginleyici etkisiyle geręekleętirir. Kemikte, ózellikle reseptórleri aęisindan zengin olan osteoklastlarin maturasyonunu bloke ederek sayisini ve aktivitesini azaltir. Postmenopozal dónemde vertebra frakturlerinde 2/3 oraninda azalma sagladigi ileri surulmektedir. En sik kullanilan formlar intranazal sprey ve cilt alti injeksiyonlardir. Yan etkileri, ózellikle yuksek doz uygulamalarda ortaya ęikan hipokalsemi ve iki yildan uzun sureli kullaniminda ortaya ęikan antikalsitonin antikorlarinin tedavi edici etkiyi azaltmasidir (51).

Bifosfanatlar kemik yapisini etkileyen nonhormonal antirezorptif ilaęlar arasinda onemli yer i§gal ederler. Kemikte hem formasyonu hem de rezorpsiyonu inhibe edici ozellige sahip olmakla birlikte, du§uk standard dozlarda rezorpsiyonu inhibe etme ozellikleri daha yuksektir. Bu etkilerini osteoklastik aktiviteyi inhibe ederek gosterirler. Kandaki yarilanma omurleri kisa, buna kar§in kemik dokusundaki yarilanma omurleri uzundur. Osteoblast ve osteoklastlar arasinda ęalięma dengesini kurmak amaciyla kesintili tedavi uygulanir. Ba§lica formlari etidronat, klodronat, pamidronat, alendronat, tiludronat ve risedronat’tir. Ostrojene yardimci olarak kullanilabilecegi gibi ostrojen uygulanamayan postmenopozal kadinlarda kalsiyum ile kombinasyonlari onerilen tedaviler arasindadir (52).

D Vitamini

Bir sterol hormon olup 7-dihidroksikolesterolun ultraviyole i^inlarinin etkisiyle deride kolekalsiferole ęevrilmesi sonucu sentezi ba§lar. Karacigerde 25- hidroksilasyon, bobreklerde 1-alfa hidroksilasyon basamaklari ile aktif vitamin D3 olan 1,25 dihidroksi kolekalsiferole kadar devam eder. Farmakolojik dozlarda osteoblastlardan osteoklastik benzeri hucre formasyonunu stimule eder. Kemik rezorpsiyonunu hizlandirir. Postmenopozal 18 aylik tedavi sonrasi total kemik frakturlerinde %32, femur ba§i frakturlerinde ise % 50’ye varan oranlarda azalma saglar (5).

Kalsiyum

Antirezorptif ajanlar arasindadir.

Vucutta baęlica uę form halinde bulunur:

1)    iyonize form

2)     Proteine bagli form

3)     Bilecik halinde

iyonize form biyolojik aktif formdur. Postmenopozal donemde ostrojenin azalmasina ve dolayisiyla vitamin D sentezindeki yava§lamaya bagli olarak kalsiyum emilimi % 40 oraninda azalma gosterir. Premenopozal kadinlarda kalsiyum dengesinin devami ięin gereken kalsiyum miktari 1000 mg/gun ve postmenopozal kadinlar ięinse 1500 mg/gun olarak bulunmu§tur (3).

Florid

Formasyon stumulasyonu yapan bir maddedir, osteoblast proliferasyonunu hizlandirir. GunUmuzde en sik kullanilan formlari sodyum florid, sodyum monoflorofosfat, kalsiyum monoflorofosfattir. Yan etki orani yuksektir.

Ba§lica yan etkileri:

GiS’te aspirine benzer irritasyon, periferik agri sendromu ve aseptik tendon nekrozudur. Floridin geli§ebilecek komplikasyonlarini onlemek amaciyla alti ay tedavi ve alti ay ara verilerek kesintili bir §ekilde kullanilir (5).

Bellergal

Kompozisyon ęeklinde bir ilaętir. ięeriginde, ergotamin tartarat, belladonna alkaloidi ve fenobarbital bulunur. Genellikle ostrojen uygulanamayan kadinlarda sadece norovejetatif semptomlara yonelik konservatif tedavi amaciyla kullanilir (5).

Alfa Adrenarjik Agonistler

Ba§licalari klonidin ve alfa-metil-dopa’dir. Klonidin bir alfa-2-adrenerjik reseptor agonistidir. 0,2- 0,4 mg/gun dozlarda sicak basmasi §ikayetlerini % 46­50 oraninda geriletir(5).

Cicatridina

Jinekolojik operasyonlar, labor sonrasi , menopoz yada onkoloji tedavisi sonrasi kullanilabilen hormonsuz bir preparattir.Vajinal mukozayi nemlendirici ve iyileętirici etkinlige sahiptir.

Aktif bile§en                                               1 ovul

Hiyaluronik Asit                                         5 mg

Centella asiatica Yagi Ekstresi                    60 mg

Aloe vera Yagi Ekstresi                              60 mg

Calendula officianlis Yagi Ekstresi            60 mg

Melaleuca Esansiyel Yagi                           2 mg

Formulasyonunun ana bile§eni Hiyaluronik asit deri ve mukozanin temel ta§larindan biridir ve yara iyileęmesi suresince kaęinilmaz bir role sahiptir. Hiyaluronik asit insan doku ve mukozalarinin dogal bile§eni olan glikozaminoglikanlar sinifina ait bir polisakkarittir. Uterin serviksinin silindirik epitelyum hucrelerinde bezler tarafindan uretilir.

insan vucudunun dogal bir bile§enidir

Fizyolojik seviyede biręok dokuda, ęogunlukla ekstraseluler matrikste yaygin olarak bulunur

Yuksek su ęekim ve baglama kabiliyetine sahiptir (Higroskopisite).

Lokosit CD 44+ reseptorune baglanir Fibroblastlari ve yeni kollajen sentezini tetikler

Fibrin formasyonunu         saglar,         eksudasyonu  azaltir,     keratinositlerin

proliferasyonu ve migrasyonunu stimule eder Yara iyile§mesini hizlandirir, reepitelizasyon suresini kisaltir Ek anti-oksidan etkisi ile serbest radikallere kar§i koruyucudur

Hyaluronik asitin ana fonksiyonu; daha hizli ve etkin bir doku iyileęmesin

yardimci olmak uzere, optimal ko§ullari saglayacak nemli bir ortam olu§turmaktir.

Higroskopik yapisi sayesinde vajinal mukozu nemlendirir, elastisitesini artirir, direncini artirir.

Aloe Vera

Anti flojistik etkinlik gosterir

Diger bile§enlerin daha kolay penetre olmasina yardimci olur pH’yi duzenler, kollajen sentezini ve hucresel rejenarasyonu tetikler Antibiyotik, anti-koagulan (glukomannan) ve anti viral ozelliklere (acemannan) sahiptir

Centella Asiatica

Asiatikosidler aktiviteden sorumludur »     Gecikmi§ tip yara iyile§mesinde etkilidir

** Fibroblast proliferasyonu ve kollajen sentezini tetikler Anti ulser aktiviteye sahiptir

„<■ Doku onarim ięleminin uyarilip, ba§latilmasini saglar

Maleluaca

(tea tree oil)

Topikal antiseptik ozelligi vardir

Gram+ ve gram- (propioni bacterium acnes ve Staphylococcus aureus) bakteriler uzerinde etkilidir

** Anti-candidial aktiviteye sahiptir Vajinal yanma ve kaęintiyi giderir

Calendula Officinalis

Sahip oldugu guęlu anti-odematoz aktivite ile kilcal damarlar uzerinde koruyucu bir etki gosterir.

Dogal dezenfektan ozelligi vardir

HORMON TEDAVISININ RISKLERI Endometrium Kanseri

1975 yilinin sonlarinda yapilan ęalięmalarda ostrojen ile yapilan hormon tedavisinin postmenopozal devredeki kadinlarda endometriyum kanseri riskini dort-yedi kat arttirdigi gozlenmi§ olup bu bulgu sonradan yapilan epidemiyolojik ęalięmalarla dogrulanmiętir (49, 50). Hormon tedavisi kesildikten be§-on yil sonra bile hię tedavi edilmemi§ kadinlara oranla daha yuksek riskin oldugu belirlenmi§tir (51, 52). Bu nedenle hastanin tedavisi kesildikten sonra iyi bir §ekilde izlemi onemlidir. Ostrojenin kanserojen etkisi, endometriyum hucrelerinde mitotik aktivitede hizlanmaya neden olmasindandir. Progesteron ise ostrojenin mitotik etkisini bloke etmektedir. Esas olarak endometriyumdaki ostrojen reseptor konsantrasyonunun azalmasi ve daha geri planda ise ostradiolun daha az etkili ostrona metabolize olmasini provake etmesi ve endometriyumun sekresyon fazina sokmasi ile geręekleęir. Postmenopozal ostrojen uygulanan kadinlarda endometriyum varsa mutlaka progesteron eklenmelidir. Progesteronun endometriyumdaki hiperplazi ve kanser riskini azaltici etkisi dozdan ęok kullanim suresine baglidir. Nitekim ostrojenin hiperplazi riskinde meydana getirdigi % 20- 30 oranindaki arti§, yedi gun progesteron ilavesi ile % 4’e, on gunde % 2’ye ve 12 gunde ise %0’a iner. Kisacasi ay da optimum 12 gun progesteron ilavesi yapilarak kullanilan ostrojene bagli olan hiperplazi ve endometriyum kanser riskindeki artię ortadan kaldirilir. Devamli tedavi protokollerinde ise progesteron kullanimi sureklidir ve bunun sonucu olarak endometriyumda atrofik degięiklik meydana gelir (5). Raloksifen ve Tibolon kullaniminin endometriyum kanseri riskini arttirmadigi vurgulanmaktadir (3). Tedavi ęekli ne olursa olsun tedavi altindaki bir kadinda ęupheli kanamalar gorulurse, endometriyum mutlaka goruntuleme ve histolojik incelemeye tabi tutulmalidir (4).

Meme Kanseri

Meme kanseri kadinlarda en sik gorulen kanserdir. Baęta gelięmię bati ulkeleri olmak uzere kadinlarda kanser olumlerinin en sik nedeni olarak bilinir. 50 yaęindaki bir kadinda geriye kalan yaęam suresince meme kanseri gorulme olasiligi yaklaęik % 10’dur (53). Hormon tedavisinin ilk yillarinda kontrolsuz, yuksek doz ve sentetik preparatlarin uzun sure kullanimlari ile meme kanseri insidansinda meydana gelen artię uzun yillar bu tedaviden korkularak uzaklaęilmasina sebep olmuętur. Fakat gunumuzdeki sonuęlar kar ve zarar dengesi goz onune alindiginda risk oranlarinin tedaviyi onleyecek oranda yuksek olmadigini ortaya koymaktadir. Yapilan ęalięmalara gore be§ yil surekli kullanim ięin hiębir risk arti§i saptanmadigi halde, sekiz yildan daha fazla kullanimlarda 15 yila kadar yakla§ik %20-30 risk arti§i ileri surulmektedir (3,5). 2003 yilinda yapilan Milyon Kadin ęali§masi’nda, yakin zamana kadar hormon tedavisi alanlarin hię almayanlara gore meme kanseri aęisindan daha fazla risk ta§idiklari saptanmi§tir. Ostrojen alanlarda risk 1.30 ; kombine tedavi alanlarda 2 ve Tibolon alanlarda 1.45 risk bulunmuętur. Bu ęalięmalarin sonuęlarini irdelerken olgu seęiminin ozelliklerini, ęalięma grubu ięindeki hastalikli grubun sayisini, bir risk arti§i varsa bunun anlamliligi ve hastalik olu§turmaya katkisi bulunabilecek diger faktorlerin etkisini bir butun olarak degerlendirmek gerekmektedir. Ostrojen dozunun meme kanseri riski ile iliękisi aęisindan yapilan biręok ęalięmada net bir sonuę elde edilememiętir. Ostrojene progesteron eklenmesinin meme kanseri riskine olan etkisini inceleyen ęok sayida ęalięma vardir. Bir kismi meme kanseri ri skini arttirmadigini gostermektedir. Progesteronun meme dokusunda mitotik aktiviteyi arttirmasi progesteronun riskli olacagini du§undurmektedir. Ayrica progesteronun lipidler uzerindeki etkisi goz onune alinarak ve meme kanseri riskini net olarak azaltmadigi geręeginden yola ęikarak, egilim histerektomize kadinlarda hormon tedavisi uygulamalarina ilave edilmemesi yonundedir (3).

Hormon tedavisinin selim meme hastaliklari uzerine etkisi onemli bir konudur. Selim mastopatilerin bir bolumu meme kanseri aęisindan risk ta§imakla birlikte hormon tedavisinin ilave bir risk artięi yapmadigi kabul edilmektedir. Ozellikle yaygin olarak gorulen fibrokistik degięimler ięin kontrendikasyon teękil etmezler. Meme kanserli bir olguya hormon tedavisi karari alinirken tumor buyuklugu, tumor tipi, tumor hitolojisi, reseptor pozitifligi ve aksiller lenfadenopati pozitifligi gibi parametreler dikkate alinmalidir. Ayrica hekim tedavi karari alirken konunun ayrintilarini hasta ile ayrintili bir ęekilde tarti§mali ve son tedavi kararini hastaya birakmalidir (3). Raloksifen ve Tibolonun meme kanseri aęisindan du§uk riske sahip olmasi geni§ ęalięmalar sonucunda postmenopozal donemde yaygin kullanima neden olabilir. Hormon tedavisinin meme kanseri riski aęisindan korkutucu yonu olmasi nedeniyle hastalar duzenli takip edilmeli ve mammografik kontrolleri yapilmalidir.(3)

Safra Kesesi Hastaliklari

Ostrojen tedavisi, safra kesesi hastaligi riskini hormon almami§ kadinlara oranla iki kat arttirmaktadir (54). Oral ostrojen kullanimlarinda serum ostrojen duzeyleri diger formlara gore daha yuksektir. Ostron, safra kolesterol saturasyon indeksini arttirarak safranin kolesterol ięerigini degi§tirir ve boylelikle ta§ olu§umunu arttirir. Paranteral ostrojenler safra ile ilgili risk ta§imazlar(5).

Oral kontraseptiflerin kullanimi ile birlikteliginin aęikęa belgelenmesine ragmen ostrojen tedavisine eęlik eden artmi§ tromboflebit riski yoktur. Standart dozda konjuge ostrojen kullanilmasi ile venoz trombozis ve pulmoner emboli riski yoktur. Ancak kardiyovaskuler hastaligi olan kadinlarda bir miktar artmi§ risk gorulmektedir (7).Raloksifenin asil onemli yan etkisi venoz trombo emboli riskinin arti§idir. Tromboemboli riskinin tedavi ba§langicindaki ilk dort aylik sure ięerisinde daha yuksek oldugu dikkat ęekmiętir (40).

Hipertansiyon

Yuksek doz formullerin kan basinci arti§ina neden oldugunun bulunmasindan dolayi hipertansiyon oral kontraseptiflerin relatif komplikasyonlarindan biridir. Tersine ostrojen tedavisinde kullanilan du§uk doz ostrojenin kan basinci uzerine minimal etkisi vardir (7, 55).

Karbonhidrat Metabolizmasi

Yapilan ęalięmalar ostrojenin glikoz seviyesini etkilemedigini, ancak glikoz toleransini bozdugunu, bunun nedeninin de glikoz emiliminde ve glikoz yuklenmesinde oluęan plazma insulin pikinde gecikme ile oldugu gósterilmiętir (56).

MATERYAL-METOD

Bu ęalięma Zeynep Kamil Egitim ve Araętirma Hastanesi Menopoz poliklinigine §ubat 2009-Mayis 2009 arasinda ba§vuran iki yil ve daha fazla suredir menopozda olan, hormon replasman tedavisi almamię hastalar seęilerek yapildi.Toplam 36 hasta ile ęalięmaya baęlandi ancak 6 hastayi, tedaviyi duzgun kullandigindan emin olamadigimiz ięin ęalięmadan ęikarilip 30 hasta ile ęalięma tamamlandi. ęalięma prospektif randomize tek kor olarak geręekleętirildi.

Hastalarin yanma, kaęinti, fissur, iltihap, disparoni, kuruluk, kaęinti, gerilme hissi, cinsel aktiviteleri sorgulandi. Hastalarin onamlari alindiktan sonra jinekolojik muayeneleri yapilip, vajinal biyopsileri 3mm’lik punch biyopsi ile lokal anestezi altinda sag yan duvardan alindi. Cicatridina(hyaluronik asit vajinal tablet) 5mg vajinal ovul iki hafta suresince gece yatarken gun a§iri, sonra haftada iki kez gece yatarken 90 gune tamamlanacak ęekilde kullandirildi. Hastalar tedavi bittikten sonra kontrole ęagrilip yanma, kaęinti, fissur, iltihap, disparoni, kuruluk ,ka§inti, gerilme hissi, cinsel aktiviteleri sorgulanip vajen sag yan duvardan lokal anestezi altinda kontrol vajinal biyopsileri alindi. Fiksasyondan ve rutin parafin uygulanimindan sonra hemotoxylen-eosin ile boyandi ve biopsiler tanimlayici yontem ile bakildi. Biopsiler kodlandi ve patolog tarafindan tedaviden once yada sonra oldugunu bilmeden bakildi. Hucrelerin yuzdeleri, 200 tek hucrenin sayilmasi ile hesaplandi.

BULGULAR

ęalięma, yaęlari 48 ile 62 arasinda olan toplam 30 olgu ile yapildi. Hastalarin yaęlari ortalama 54,32±4,35 idi. Hastalarin menopoz sureleri 2 ile 16 yil arasinda olup ortalama 6,90±3,72’dir

N Minimum Maximum Mean SD
Yaş (Yıl) 30 48 62 54.43 4.35
Menapoz Süresi (Yıl) 30 2 16 6.90 3.72
Süperficial 1 (%) 30 2 24 12.30 6.35
Süperficial 2 (%) 30 12 34 22.77 6.97
İntermediate 1 (%) 30 32 70 49.27 9.92
İntermediate 2 (%) 30 50 78 63.27 6.99
Parabazal 1 (%) 30 10 64 38.43 13.79
Parabazal 2 (%) 30 4 30 15.30 6.32
İki Bıyopsi Arası Süre (Gün) 30 90 94 92.00 1.26
Süperficial (%) 30 6 18 10.47 2.81
İntermediate (%) 30 -8 31 14.00 10.07
Parabazal (%) 30 -44 -4 -23.13 9.88

Tablo-1: Dermografik özellikler ve histopatolojik bulgular

Tedavi Öncesi Tedavi Sonrası
Yüzde
Ortalaması
Yüzde
Ortalaması
t p
Süperficial 12,3±6,35 22,77±6,97 -20,38 0,0001
İntermediate 49,27±9,92 63,27±6,99 -7,62 0,0001
Parabazal 38,43±13,79 15,3±6,32 12,82 0,0001

Tablo-2: Histopatolojik sonuçlar

Tedavi sonrasi Superficial hucre ortalamalarinda tedavi oncesine gore istatistiksel olarak anlamli arti§ gózlenmiętir (p=0,0001).

Tedavi sonrasi intermediate hucre ortalamalarinda tedavi oncesine gore istatistiksel olarak anlamli arti§ gózlenmiętir (p=0,0001).

Tedavi sonrasi Parabazal hucre ortalamalarinda tedavi oncesine gore istatistiksel olarak anlamli du§u§ gozlenmi§tir (p=0,0001).

Tedavi Öncesi Tedavi Sonrası
n % n %
Yanma Yok 16 53.3 30 100 0,0001
Var 14 46.7 0 0
Kaşıntı Yok 12 40 29 96.7 0,0001
Var 18 60 1 3.3
Fissür Yok 28 93.3 30 100 0,0001
Var 2 6.7 0 0
Kızarıklık Yok 19 63.3 30 100 0,0001
Var 11 36.7 0 0
İltihap Yok 9 30 28 93.3 0,0001
Var 21 70 2 6.7
Cinsel Aktivite Yok 3 10 2 6.7 0,998
Var 27 90 28 93.3
Disparoni Yok 11 36.7 28 93.3 0,0001
Var 19 63.3 2 6.7
Kuruluk Yok 2 6.7 29 96.7 0,0001
Var 28 93.3 1 3.3
Gerilim Hissi Yok 18 60 30 100 0,0001
Var 12 40 0 0

Tablo-3: Semptomatolojik Sonuçlar

Tedavi sonrasi yanma hissi semptomunda tedavi oncesine gore istatistiksel olarak anlamli derecede du§u§ gózlenmiętir (p=0,0001). Tedavi oncesi %46,7 olan yanma hissi tedavi sonrasinda hię górulmemiętir.

Tedavi sonrasi ka§inti semptomunda tedavi oncesine gore istatistiksel olarak anlamli derecede du§u§ gozlenmi§tir (p=0,0001). Tedavi oncesi %60 olan ka§inti hissi tedavi sonrasinda %3,3 gorulmu^tur.

Tedavi sonrasi fissur varliginda tedavi oncesine gore istatistiksel olarak anlamli derecede du§u§ gozlenmi§tir (p=0,0001). Tedavi oncesi %6,7 olan fissur varligi tedavi sonrasinda hię gorulmemiętir.

Tedavi sonrasi kizariklik varliginda tedavi oncesine gore istatistiksel olarak anlamli derecede du§u§ gozlenmi§tir (p=0,0001). Tedavi oncesi %36,7 olan kizariklik tedavi sonrasinda hię gorulmemiętir.

Tedavi sonrasi iltihap varliginda tedavi oncesine gore istatistiksel olarak anlamli derecede du§u§ gozlenmi§tir (p=0,0001). Tedavi oncesi %70 olan iltihap varligi tedavi sonrasinda %6,7 gorulmu^tur.

Tedavi oncesi ve sonrasi cinsel aktivite varliginda istatistiksel olarak anlamli farklilik gozlenmemi§tir (p=0,998).Hastalara haftalik cinsel aktivite sayisi sorilmu§ ancak hastalar bu soruya cevap vermek istememi§lerdir.

Tedavi sonrasi disparoni semptomunda tedavi oncesine gore istatistiksel olarak anlamli derecede du§u§ gozlenmi§tir (p=0,0001). Tedavi oncesi %63,3 olan disparoni varligi tedavi sonrasinda %6,7 gorulmu^tur.

Tedavi sonrasi vajinal kuruluk semptomunda tedavi oncesine gore istatistiksel olarak anlamli derecede du§u§ gozlenmi§tir (p=0,0001). Tedavi oncesi %93,3 olan kuruluk varligi tedavi sonrasinda %1 gorulmu^tur.

Tedavi sonrasi gerilim hissi varliginda tedavi oncesine gore istatistiksel olarak anlamli derecede du§u§ gozlenmi§tir (p=0,0001). Tedavi oncesi %40 olan gerilim hissi tedavi sonrasinda hię gorulmemiętir.

cicatridina-13-4-1

Şekil-1: Tedavi öncesi ve sonrası hücre dağılımı

cicatridina-13-4-2

 

Şekil-2:Tedavi öncesi ve sonrası semptomların dağılımı

istatistiksel Degerlendirme:

Bu ęalięmada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket programi ile yapilmi§tir.

Verilerin degerlendirilmesinde tanimlayici       istatistiksel metotlarin (ortalama,standart sapma) yani sira gruplarin tekrarlayan olęumlerinde e§lendirilmi§ t testi, , nitel verilerin tekrarlayan olęumlerinde Mc Nemar’s testi kullanilmiętir. Sonuęlar, anlamlilik p<0,05 duzeyinde degerlendirilmi§tir.

TARTI^MA

Gunumuzde hormon replasman tedavisinin yol  aętigi yan etkiler bilenmektedir. Bu konuda kardiyovaskuler hastaliklar, meme kanseri, endometriyal hiperplazi gibi ciddi yan etkileri nedeniyle hormon kullanimi hakkinda ciddi tartięmalar ya§anmaktadir. Bu nedenle menopoz sonrasi atrofik vajinit yonetiminde ostrojene alternatif tedavi modalitelerine ihtiyaę duyulmaktadir. Bu amaęla sistemik ve lokal tedavi yontemleri onerilmi§ ve uygulanmaktadir. Ancak tedavi yontemlerinin histopatolojik etkinligini ęalięan bir yazara rastlanmami§tir. Bu nedenle biz lokal bir preparat olan Cicatridina’nin etkinligini histopatolojik olarak degerlendirmeyi istedik.

Bu amaęla ęalięmamizda iki yil ve daha uzun suredir menopozda olup vajinal atrofi bulgulari olan 30 hastaya 3 ay sure ile Cicatridina kullandirdik. Hastalardan tedavi oncesi ve sonrasi vajinal epitelden biyopsi almak suretiyle tedavinin etkinligini degerlendirdik. Olgularin genital atrofiye bagli olu§an vajinal yanma, ka§inti, kizariklik, fissur, disparoni, gerilim hissi gibi §ikayetleri ve cinsel aktif olup olmadigi sorgulanmiętir. ęalięmamizda Cicatridina tedavisi ile haftalik cinsel aktivite sayisinda degięim olup olmadigini da degerlendirmek amaęladik ancak hastalarin bu soruya cevap verm istememesi uzerine bu parametreyi ęalięmamizdan ęikardik.

Yumru ve arkada§larinin ęalięmamiza benzer yaptiklari bir ęalięmada vajinal atrofisi olan 35 postmenopozal hastaya 3 ay sure ile vajinal 17 p ostradiol tablet verilmi§ ve 3 ay sonra hastalarin vajen yan duvar ust 1/3 kisimdan alinan smear orneklerinde tedavi oncesi ve tedavi sonrasi superfisyel, intermediate ve parabazal hucre yuzdeleri kar§ila§tirilmi§tir. Superfisyel ve intermediate hucre yuzdesinde istatistiksel olarak anlamli arti§ saptanirken; parabazal hucrelerde anlamli azalma saptanmi§tir. Ayrica vajinal kuruluk, yanma, ka§inti ve disparoni gibi subjektif vajinal semptomlarda da istatistiksel olarak anlamli oranda iyile§me saptandigi bildirilmiętir (53). Ancak bu ęalięmada tedavinin etkinligini degerlendirmek ięin sitopatolojik inceleme yapilmi§tir, histopatolojik inceleme yapilmami§tir.     Biz      ęalięmamizda     tedaviye      etkinligi      degerlendirirken histopatolojik inceleme yaptik.

2006 yilinda Cochrane Database ęalięmasi postmenopozal vajinal atrofi tedavisinde semptomlarin giderilmesinde ostrojen ięeren vajinal krem, tablet ve ostrojen salan halkanin e§it oranda etkili oldugunu bildirmiętir. Ancak tablet formu ile kar§ila§tirildiginda vajinal krem uygulamasinin uterin kanama, meme agrisi ve perineal agri olmak uzere ciddi yan etkilere yol aęabilecegi bildirilmi §tir (54). Ancak bu ęalięmada degerlendirme semptomlara dayandirilarak yapilmaktadir, histopatoloji ayagi yoktur. Bizim ęalięmamizda ise tedavi oncesi ve sonrasi histopatolojik inceleme yapilmi§tir.

Eriksen ve arkadaęlarinin 1992 yilinda, postmenopozal atrofiye bagli semptomlari olan 164 hasta ile 25pg 17P estradiol vajinal tablet kullanarak yaptiklari ęalięmada 10 hasta, liken skleroz agrevasyonu, disuri, anksiyete ataklari, vajinal kanama, depresyona egilim,eklem agrilarinin agrevasyonu, di§ genital bolge agrisi nedeniyle ęalięmayi terk etmi§, tedaviye uyumun ęok iyi olmadigi bildirilmiętir (55).

Manonai ve arkadaęlari 2001 yilinda bir yildir menopozda olan ve urogenital semptomlari taęiyan 53 hasta ile bir ęalięma yapmięlardir. Bu ęalięmada hastalara 25pg 17p estradiol vajinal tablet ve 0,625mcg ostrojen vajinal krem kullandirilmiętir. Vajinal tablet kullanan hastalardan 2’si ilacin ięeriginin hormon olmasi, 1’i de vajinal kanama olmasi nedeniyle, ayrica vajinal krem kullanan hastalardan da 2’si pelvik rahatsizlik nedeniyle ęalięmayi birakmięlardir ( 56). Muellifler tedaviye uyumun ęok iyi olmadigini bildirmięlerdir.

Sinumic ve arkadaęlarinin 2003 yilinda 1 yildir urogenital ęikayetleri olan ve 6 aydir herhangi bir ostrojen tedavisi almamię postmenopozal 1567 kadin ile 25pg 17P estradiol vajinal tablet kullanarak yaptiklari bir ęalięmada, 11 hasta olumlu etki olmamasi, 10 hasta yan etkiler nedeniyle, 19 hasta da kanser korkusu nedeniyle ęalięmayi terk etmięlerdir (57).

Bizim ęali§mamizda tedaviyi terk eden hasta olmami§tir. ęali§maya 36 hasta ile ba§lanmi§ ancak tedavi suresince ilaci duzenli kullandigi konusunda §uphe uyandiran 6 hasta ęalięmadan ęikarilmi§tir. 2 hastada tedaviye baęlanan ilk 1 hafta ięinde lokal alerjik yan etkilere bagli kizariklik ve kaęinti olmuętur ancak hastalarin tedaviye devem etmek istemesi uzerine tedaviye devam edilmiętir. Tedaviye devam eden bu 2 hastada alerjik yan etkiler 10 gun ięersinde tamamen kaybolmuętur. Yan etkilere ragmen tedaviye uyumun iyi oldugu du^unuldu.

Bizim ęali§mamizda tedavi suresince ęalięmaya katilan hastalarda ilaca bagli herhangi ciddi bir yan etki górulmemiętir. ęali§maya katilan hastalarin tumu tedavi óncesi kendilerine kullanilacak ilacin hormon ięerip ięermedigini sorgulamiętir. Bu da tedaviye uyum hastalar aęisindan son derece ónemli oldugu anlaęilmaktadir. Yine hastalarin tumu ilaę hormon ięeriyorsa kullanmak istemediklerini beyan etmięlerdir. Hastalarimizda 2 sinde ilaca bagli lokal alerjik ęikayetler olmasina ragmen hastalar disparoni ve kuruluk sempromlarinda duzelme olmasini sebep góstererek tedaviye devam etmek istemięlerdir.

Tea ve arkadaęlari 2006 yilinda meme kanseri nedeniyle hormon ve kemoterapi almi§ ve atrofik vajinit geli§mi§ 100 kadinda Cicatridina’nin etkinligini incelemięlerdir. 3 aylik Cicatridina tedavisi sonrasi hastalarin vajinal kuruluk, gerilim hissi, disparoni, yanma, kaęinti, fissur, kizariklik ve iltihap semptomlarinda belirgin azalma oldugu gósterilmiętir (58).Ancak bu ęalięmada tedavinin etkinligini gósterecek herhangi bir objektif yóntem kullanilmamię degerlendirmeler semptomatolojik olarak yapilmiętir. Bu ęalięma bizim ęalięmamiza benzemektedir ancak degerlendirme subjektif olarak yapilmiętir. Biz ęalięmamizda degerlendirmeyi hem histopatolojik hem de semptomatolojik olarak yaptik. ęalięmamizda tedavi óncesinde superficial hucre yuzdesi 12,3±6,35, intermedier hucre yuzdesi 49,27±9,92 ve parabazal hucre yuzdesi 38,43±13,79 iken tedavi sonrasinda hucre yuzdeleri sirasiyla 22,77±6,97; 63,27±6,99; 15,3±6,32 olmuętur (Tablo-2, §ekil-1

1) Superficial ve intermedier hucre yuzdelerinde istatistiksel olarak anlamli oranda artma olurken parabazal hucre yuzdesinde azalma olmuętur. Semptomatolojik olarak yapilan degerlendirmede tedavi óncesinde yanma §ikayeti varligi %47 iken tedavi sonrasinda górulmemiętir (p=0,0001 istatistiki olarak anlamli bulunmu§tur), ka§inti varligi tedavi oncesinde %60 iken tedavi sonrasinda % 3,3 (p=0,0001 istatistiki olarak anlamli bulunmu§tur) ; fissur varligi % 6,7 iken tedavi sonrasinda hię górulmemi§tir(p=0,0001 istatistiki olarak anlamli bulunmu§tur). Kizariklik varligi tedavi oncesinde % 36,7 iken tedavi sonrasinda górulmemiętir (p=0,0001 istatistiki olarak anlamli bulunmu§tur). iltihap tedavi oncesinde % 70 górulurken tedavi sonrasinda %6,7 górulmuętur (p=0,0001 istatistiki olarak anlamli bulunmu§tur). Disparoni tedavi óncesi %63,3 iken tedavi sonrasinda % 6,7(p=0,0001 istatistiki olarak anlamli bulunmu§tur); kuruluk §ikayeti tedavi óncesinde %93,3 tedavi sonrasinda ise %3,3 (p=0,0001 istatistiki olarak anlamli bulunmu§tur); gerilim hissi ise tedavi óncesinde %40 iken tedavi sonrasinda górulmemi§tir(p=0,0001 istatistiki olarak anlamli bulunmu§tur) (Tablo-3 §ekil-

2)  Cinsel aktivite varliginda ise degięim olmamiętir. ęalięmamizi planlarken tadavi óncesi ve sonrasinda haftalik cinsel aktivite sayisinini sorgulayip tedavi ile degięim olup olmadigini degerlendirmek istemi§tik ancak hastalarimizin bu soruya cevap vermek istememesi nedeniyle bu parametreyi ęalimadan ęikardik.

Cicatridina’nin postmenopozal atrofik vajinitli hastalarda kullanimi ile ilgili dunyada yapilan ęok az sayida ęalięma vardir. Markowska ve arkada§lari 2008 yilinda postmenopozal atrofi bulgulari olan hastalara Cicatridina vajinal ovulu uę ay sure ile kullandirmi§lar ve alti hafta sonra %43, uę ay sonra da %57 iyile§me bildirmięlerdir. Ayni ęalięmada serviks ve endometrium kanseri sonrasi brakiterapi alan ve ęeęitli operatif prosedurler uygulanan hastalarda da Cicatridina’nin servikste hizli iyile§me sagladigi ve hastalarin ya§am kalitesinin arttigi bildirilmi§tir. Bu ęalięmanin sonucunda Markowska ve arkada§lari postmenopozal atrofik vajinit tedavisinde Cicatridina’nin en az lokal óstrojenler kadar benzer iyileętirici etkiye sahip oldugunu belirtmi§lerdir (59). Ancak bu ęalięmada degerlendirme sadece jinekolojik muayene ile subjektif olarak yapilmiętir. Bu nedenle bizim ęalięmamiza góre degeri duęuktur. Biz ęalięmamizda bu bulgularin dogrulugunu delillendirdik.

Turan ve arkadaęlari 2008 yilinda yaptiklari ęalięmada vajinal atrofi bulgulari olan 30 postmenopozal hastaya iki ay sure ile Cicatridina vajinal ovul kullandirmi§; tedavi oncesi ve sonrasi serviko-vajinal smear ornekleri alinarak vajinal atrofi bulgulari kar§ila§tirilmi§tir. Cicatridina’nin serviko-vajinal epitel inflamasyonunu azalttigi, hucre maturasyonunu atrofiye kar§i duzelttigi, atrofik vajinite bagli §ikayetleri azaltmak suretiyle hastalarin ya§am kalitesini ozellikle cinsel hayat kalitesini arttirdigi bildirilmiętir. Turan ve arkada§lari Cicatridina’nin tum bunlari geręekleętirirken postmenopozdaki bu hastalarin ostradiol seviyelerinde artięa yol aęmadigini dolayisiyla kullanimi esnasinda hormonal yan etkiler gorulmediginden guvenle kullanilabilecegini bildirmi§lerdir (60). Ancak bu ęalięmada sitopatolojik verilere dayanmaktadir, histopatolojik veri bulunmamaktadir. Biz ęalięmamizda degerlendirmemizi histopatolojik olarak yaptik.

Postmenopozal vajinal atrofi semptomlarinin kadinlarin hayat kalitesini kotu etkiledigi bilinmektedir. Bu semptomlarla ba§ ba§a kalmak ya da hormon kullanmak ikilemi ya§ayan kadinlara alternatif tedavi seęenegi sunmak gereklidir. Cicatridina postmenopozal vajinal atrofi tedavisinde bulgularin ve semptomlarin giderilmesinde ęok etkilidir. Ancak lokal ostrojen preparatlarinin uterin kanama ve meme agrisi gibi yan etkileri olabilmektedir ancak ozellikle kanser korkusu tedaviye uyumu engellemektedir. ęalięma sonucunda superfisyal ve intermediate hucre yuzdesinde istatistiksel olarak anlamli arti§ saptanirken, parabazal hucre yuzdesinde istatistiksel olarak anlamli azalma górulmuętur. Ozellikle hormon ięeren preparat kullanmak istemeyen hastalarda postmenopozal vajinal atrofi tedavisinde Cicatridina, hem atrofiye bagli urogenital semptomlarda duzelme, hem de histolojik olarak yaptigi degięiklikler goz onune alindiginda postmenopozal vajinal atrofi tedavisinde hormonal yontemlere alternatif bir seęenek olabilir. Oali§mamizin ikinci bir ayagi da ostrojen ięeren preparatlarla kar§ila§tirma olacaktir ve ęalięma devam etmektedir.

OZET

GiRiS-AMAę: Postmenopozal donemde cicatridna ovullerin vajen epitelindeki atrofi tedavideki etkilik ve guvenirliginin degerlendirilmesi.

MATERYAL-METOD: Bu ęali§ma Zeynep Kamil Egitim ve Ara§tirma Hastanesi Menopoz poliklinigine §ubat 2009-Mayis 2009 arasinda ba§vuran iki yil ve daha fazla suredir menopozda olan, hormon replasman tedavisi yada ba§ka bir tedavi almayan hastalar seęilerek yapildi. Toplam 36 hasta ile ęalięmaya baęlandi ancak 6 tanesi tedaviye devam etmek istememesi uzerine ęalięmadan ęikarilip 30 hasta ile ęalięma tamamlandi. ęalięma prospektif randomize olarak geręekleętirildi.

Hastalarin yanma, kaęinti, fissur ,iltihap, disparoni, kuruluk, kaęinti, gerilme hissi, cinsel aktiviteleri sorgulandi. Hastalarin onamlari alindiktan sonra jinekolojik muayeneleri yapilip, vajinal biyopsileri 3mm’lik punch biyopsi ile lokal anestezi altinda sag yan duvardan alindi. Cicatridina 5mg vajinal ovul iki hafta suresince gece yatarken gun a§iri, sonra haftada iki kez gece yatarken 90 gune tamamlanacak ęekilde kullandirildi. Hastalar tedavi bittikten sonra kontrole ęagrilip yanma, kaęinti, fissur, iltihap, disparoni, kuruluk, kaęinti, gerilme hissi, cinsel aktiviteleri sorgulanip vajen sag yan duvardan lokal anestezi altinda kontrol vajinal biyopsileri alindi. Fiksasyondan ve rutin parafin uygulanimindan sonra hemotoxylen-cosin ile boyandi ve biopsiler tanimlayici yontem ile bakildi. Biopsiler kodlandi ve patolog tarafindan tedaviden once yada sonra oldugunu bilmeden bakildi. Hucrelerin yuzdeleri, 200 tek hucrenin sayilmasi ile hesaplandi. Sonuęlar NCSS 2007 paket programi ile yapilmiętir. Verilerin degerlendirilmesinde tanimlayici istatistiksel metotlarin (ortalama,standart sapma) yani sira gruplarin tekrarlayan olęumlerinde e§lendirilmi§ t testi, , nitel verilerin tekrarlayan olęumlerinde Mc Nemar’s testi kullanilmiętir.

BULGULAR: Hastalarin yaęlari 48 ile 62 arasinda olan toplam 30 olgu ile yapildi. Hastalarin yaęlari ortalama 54,32±4,35 idi. Hastalarin menopoz sureleri 2 ile 16 yil arasinda olup ortalama 6,90±3,72’dir. Tedavi oncesi superficial hucreler

%12,3±6,35 intermediate hucre %49,27±9,92,parabazal hucre %38,43±13,79 idi.

Tedavi sonrasinda superficial hucre %22,77±6,97                  ,intermediate hucre

%63,27±6,99 ve parabazal hucre %15,3±6,32 olmu§tur. Hastalarin tedavi oncesi bulunan yanma, ka§inti, fissur, kizariklik, iltihap, disparoni, kuruluk, gerilim hissi ęikayetlerinde anlamli azalma olmu§tur.

SONUę: Cicatridina; postmenopozal hasta gurubunda patolojik aęidan degerlendirildiginde superficial ve intermediate hucrelerde istatistiksel olarak anlamli oranda artma, buna kar§ilik parabazal hucrelerde anlamli oranda azalma saglamaktadir. Ayrica postmenopozal hastalarda sikęa kar§ila§tigimiz vajinal ka§inti, yanma, fissur, kizariklik, iltihap, disparoni, kuruluk ve gerilim hissi §ikayetlerini de istatistiksel olarak anlamli derecede azaltmaktadir.

of-www-cicatridina

KAYNAKLAR

  1. Speroff. L, Menopause and Postmenapausal Hormone therapy. In: Glass RH,Kasa NG,Speroff L(Eds).Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility.5th ed.Baltimore, Williams and Wilkins;1996:583-649
  2. Gezer A,§enturk L,Ertungealp E.Menopoz ve postmenopoz.In:ęięek M, Akyurek C, ęelik ę(Ed). Kadin Hastaliklari Ve Dogum Bilgisi. Ankara, Gune§ Kitabevi; 2004:1163-1180
  3. Hassa H, Unlu C, Yakin K, Uras C, Altu A, Kosebay D, Ayhan A, Hormon replasman tedavisi In, Ertungealp E, Seyisoglu H. (ed) Menapoz ve osteoporoz. istanbul, menapoz ve osteoporoz dernegi; 2000:142-300
  4. F.§endag. MD, MC.Terek MD, S. Ózęener MD.Mammograpic density changes during different postmenopausal hormone replacement therapies. Fertility and sterility 2001;76:445-450
  5. Ertungealp E, Seyisoglu H . Klimakterium ve menopoz.In:Ki§ni§ęi HA(Ed).Temel Kadin Hastaliklari  veDogum bilgisi.Ankara,Gune§ Kitabevi;1996:1319-1351
  6. Turkiye Menopoz ve Osteoporoz Dernegi ve Turkiye Jinekoloji Obstetrik Dernegi:’Hormon Replasman Tedavisi ‘Konsensus Sonuęlari 2002:1-4
  7. Jonathan s.Berek, MD,MMSC Novak Jinekoloji Nobel Tip Kitabevleri 2004:1109 1139
  8. Cauley J A,Petrrini A M,The Decline of Grip Strenght in the Menopause:Relationship to Physical Activity,Estrogen Use and Anthropometric Factors ,J Chron Dis 1987;40:115
  9. Atasu T,§ahmay S. Klimakterium ve menopoz in:Atasu T,§ahmay S.(Ed).Jinekoloji.istanbul,2001:657-674
  10. MacNoughton J.Bonoh M.Mcloud P.Hee J.Burger H.Age related changes in follicle stimuloting hormone. Luteinizing hormone.oestradiol and immunoreactive inhibin in womenof reproductive age .clin Endocrinol1992:336- 339
  11. Feldman BM,Voda A,Groseth E.The prevalence of hat flash and associated variables among perimenopousal women Res Nurs Health 1985 ;8:261-268
  12. Kronenberg F.Hot Flasher: epidemiology and physiology.Am NY Acad sci 1990;592:52-86
  13. Weinstein L.Hormonal therapy in the patient with surgical menopause. obstet gynecol 1990;75:475-505
  14. Hammond CB. Climacteric. In: Scott JR, Diosio PJ, Hammond CB, SpellacyWN(eds). Danforth Obstetrics and Gynecology. 7th ed. Philedelphia, J.B. Lippincott Co.1994:771-789
  15. Notelovitz M.gynecologic problems of menopousal women :part1 changes in genital tissue Geriatrics 1978;33:24-30
  16. Raz R,Stomm WE.A.controlled trial of intravajinal Ostriol in posmenopousal women with recurrent urinary tract infections.N.Engl J.Med 1993;329:753-756
  17. Bhatia NN,Bergman A,Karam MM;Effects of Estrogen on urethral function in women with urinary incontinence ,Am J Obstet Gynecol 1989;160:176-181
  18. Notelovitz M. Estrogen replacement therapy :indications contraindication ,and agent selection .Am J.Obstet Gynecol 1989;161:1832-1841
  19. Presinger E, Alacamlioglu Y,forearm bone density and grip strenghth in women after menopause with and without estrogen replacement therapy, Maturitas 1995;21:57
  20. Castello Branco C.Pons F,Gratacos E,Relationships Between Skin Collagenb and Bone Changes During Aging, Maturitas 1994;10:899
  21. Wiklund I,Karlberg J,Mattson L-A Quality of life of postmenopausal women on a regimen of transdermal estradiol therapy: double-blind placebo-controlled study, Am J Obstet Gynecol 1993;168:824
  22. Kampen DL, Sherwin BB, Estogen use verbal memory in healthy postmenopausal women. Obstet Gynecol 1994;83:979- 983-1064
  23. Ditkoff EC, Crary WG, Cristo M,et al. Estrogen improves psychological function in asymptomatic postmenopausal women. Obstet Gynecol 1991;78:991- 995
  24. Paganini-HillA, Henderson VW. Estrogen deficiency and risk of Alzheimer’s disease in women Am J Epidemiol 1994;140:256- 261
  25. Dennerstein L,Burrows J D,Hormone therapy and affect, Maturitas 1979;1:247
  26. Sherwin B B,Affective changes with estrogen and androgen replacement therapy in surgically menopausal women, J Affective Disorders1988;14:177
  27. Bush TL. The epidemiology of cardiovascular disease in postmenopausal women Ann N Y Acad Sci 1990;592:263-271
  28. Hulley S, Grady D, Bush T, et al, for the heart and estrogen-progestin replacement study (HERS) research group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998;280:605-613
  29. Grady D, Herrington D, Bittner V, et al, for the HERS research group. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288:49­57
  30. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the women’s health initiative randomized trial. JAMA 2003; 289:3243­3253.
  31. http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2003/NEW00863.html.
  32. Batmaz F.Osteoporoz,osteoporoza bagli agri ve tedavisi in:Hassa H(Ed) Klinikte Menopoz “Degerlendirme ve yonetim’fistanbul,Organon yayinlari ;1996:39-52
  33. L.Carlos Jungueira, Jose,Carneiro, Robert O.Kelley.Temel Histoloji a lange medical book, Yener A (ed), Bari§ kitabevi 1992: 543-548
  34. Weiss NC, Ure CL,Decreased risk of fractures of the hip and lower forearm with postmenopausal use of estrogen,New EngI J Med 1980;303:1195
  35. Goult SF,Shannon JM,Cunha GR.The antiradiographic demonstration of estrogen binding in normal human cervix and vagina during the menstural cycle,pregnancy,and the menopause.Am J Anat 1983;168:229-238
  36. ItohI,Manaka M.Analysis of human vaginal secretions by SDS- polyacrylamide gel electrophoresis.Forensic Sci Int 1988;37:237-242
  37. Semmens JP,Tsai CC,Semmens EC,Loadholt CB.Effects of estrogen therapy on vaginal physiology during menopause.Obstet Gynecol 1985;66:15-18
  38. Molender U,Milsom I,Ekelund P,Melstrom D,Erikson O.Effect of oral oestriol on vaginal flora and cytology and urogenial symptoms in postmenopause.Maturitas 1990;12:113-120
  39. Posetto N,Piccione E,Posetto, et al, treatment of patients at risk.Cross-over study betwen natural estrogens,in posetto N,editor.The Menopause and Postmenopause ,MTP Pres.Lancoster,England 1980: 141-151
  40. The Writing Group for the PEPI Trial:Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women JAMA 1996 ;276:370-375
  41. Writing Group for the women’s health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women :principle result from the women’s Health Initiative randomized controlled trial JAMA 2002;288:321-333
  42. Kicovic PM,Cartes PJve ark .Effects of Tibolon in menopausal women reproduction 1982;681-691
  43. Read C.Tibolone(m):Mamaging the menopouse sturdee.D(ed).Fusion communications and publishing Ltd .London 1993:74-76
  44. Balfour JA,Goa KL:raloxifene.Drugs&Aging1998;12:335-341
  45. Jordan VC,Glusman J,Eckert S,Lippman M,Powles TJ,Costa A,Morrow M,Norton L:incident primary breast cancers are reduced by raloxifene integrated data from multicenter,double-blind,randomized trials in 120000 postmenopausal women .proceedings of American society of clinical oncology 34th Annual Meeting ,LOsAngeles,1998;17:466
  46. Quella S,Loprinzi C,Sloan J.Long-term use of megestrol acetate for treatment of hat flashes in cancer survivors .cancer 1998;82:1784-1788
  47. N.J.Bundred,L.E.Turner.POstmenopausal hormone therapy before and after breast cancer:Clinical experiences. Maturitas 2004;49:22-31.
  48. Vincent A,fitzpatrick LA.Soy isoflavones:are they useful in menopause .Mayo clin proc 2000;75:1174-1184
  49. Albertazzi P,Pansini F,Bonaccorsi G,Zanotti L,Forini E,De Aloysio D.The effects of soy supplementation on hot flushes.obstet Gynecol 1998;91:6-11-66
  50. Germain A,Peterson C,Robinson J,ALeker L.Isoflavone-rich or lsoflavone- poor protein does not reduce menopausal symptoms during 24 weeks of treatment . Menopause 2001;8:17-26
  51. Caniggia A,Nuti R,Lore F ,Martini G,Tunchetti V,Righi G.Long-term treatment with calcitriol in postmenopausal osteoporosis. Metabolism 1990;9:43- 49
  52. Seyisoglu H,Erel CT.Postmenopozal replasman tedavisinde diger yontemler, Ertungealp(ed).Reproduktif Endokrinoloji ve infertilite Meta basin yayim istanbul 1995;11:49-56
  53. Yumru AE,Bozkurt M,inci Co§kun E,Baykan G.The use of lokal 17P- oestradiol treatment for improving the vaginal symtoms associated with postmenopausal oestrogen deficiency.J int.Med Res 2009;37(1)198-2004
  54. Sucling j,Lethaby A,Kennedy R.Local oestrogen for vaginal atrophy in postmenopausal women.Cochrane Database Syst Rev.2006;18(4):CD1500 Review
  55. Eriksen PS,Rasmussen H.Low dose 17P-estradiol vaginal tablets in the treatment of atrophic vaginitis;a double blind placebo controlled study.EUR J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992;44(2)137-144
  56. Manonai J,Theppisai U,Chitacharoen A.Effect and safety of 17P-estradiol vaginal tablet in postmenopausal women in urogenital symptoms. J Med Assoc Thai. 2001 Jul;84(7):1015-20.
  57. Simunic V,Banovid I,Ciglar S,Jeren L,Pavicic Baldani D,Sprem M.Local estrogen treatment in patients with urogenital symptoms.Int J Gynaecol Obstet.2003;82(2)187-197
  58. Tea MKM,Priemer V,Kubista E.Wirksamkeit und Sicherheit von Hyaluren- Saure-Zaptchen(Cikatridina)beider Behandlung hormon-oder chemotrapiein duzierter vaginaler atrophie bei mammakarzinompatienttinnen
  59. Markowska J,Markowska A,Madry R.Evaluation of Cicatridina efficiancy in healing and repairing process of uterine cervix,vagina and vulva-open-no randomized clinical study.Ginekol Pol 2008;79(7)494-498
  60. Onaran Y,Turhan N,Aykirim AA,Haktas H.Effectiveness of vaginal Hyaluronic Acit ovulles (Cicatridina) postmenopausal atrophy treatment.2009 April 8th Turkish-German Gynecolgy Congress Lecture and Abstract Book.201

Информация на сайте предназначена для профессиональной деятельности фармацевтических и медицинских работников. Официальный сайт компании ООО "ЕВРОЛЕК". Все права защищены, 2013-2014.

Укоротить ссылку
Погода
Погода в Киеве

влажность:

давление:

ветер:

ЕВРОЛЕК, ОООall.biz