Двуплодная беременность

Содержание:Двуплодная беременность

введение

Национальные коэффициенты рождаемости. Влияение светских изменений.
Увеличивающей возраст, также играет определенную роль.
Твин-рождаемости после ЭКО.
Две беременности после других типов АРТ.
Зиготы и хорионичность.

Осложнения беременности.Материнские риски.

Частота преэклампсии.
Акушерский исход.
Вес и возраст гестационного возраста.
Кесарево сечение.
Врожденные пороки развития. Мальформации в ЭКО и спонтанно зачатые близнецы.
Мальформации у двойников и одноплодниках ЭКО.
Неонатальная заболеваемость.
Смертность.

Акушерский результат у близнецах ИКСИ.
Долгосрочные последствия.
Неврологические осложнения.
Моторное и когнитивное развитие.
Неврологические осложнения и когнитивное развитие у близнецов ICSI.
Рост и хронические заболевания.

Госпитализация и хирургический риск.
Детская онкология.
Социально-эмоциональное развитие и последствия для семьи.
Резюме об отдаленных последствиях.
Исчезающие близнецы.

Селективное прекращение.
Eset

Испытания, сравнивающие выборный единичный перенос эмбрионов (eSET) и DET
Отношения.

Экономико-экономические издержки.
Выводы

Двуплодная беременностьвведение Двуплодная беременность

Это исследование включало 17 базовых исследований.В том числе 608 детей, родившихся после ЭКО и 352 детей, зачатых после индукции овуляции.В группу IVF были включены только пары с необъяснимым бесплодием .

Начиная с 1970-х годов, во всем мире рости коэффициенты рождаемости. Помимо увеличения детородного возраста, основной вехой является использование вспомогательных репродуктивных технологий (АРТ).

Чтобы исследовать последствия передачи двойных эмбрионов (DET), врачами постоянно анализировались отдаленные последствия двойных беременностей ЭКО / ИКСИ, т.е. осложнения беременности, материнские риски, акушерский исход, заболеваемость, включая неврологические осложнения, когнитивное развитие и прочее. Например, редкая информация об исчезновении близнецов при беременности ЭКО и о влиянии на выжившего со-близнеца. Следует подчеркнуть, что одним из основных пньюансов в ЭКО является высокий коэффициент рождаемости близнецов. Эта тенденция в последних двух столетий наблюдается во всем мире. Основными причинами этого  являются возрастающий возраст деторождения и использование вспомогательных репродуктивных технологий (АРТ), включая ЭКО и другие процедуры, такие как индукция овуляции и внутриутробное осеменение. В странах Северной Европы двойной эмбрион (DET) был стандартом в течение нескольких лет. Эта практика заставила триплеты почти исчезнуть, хотя двойная рождаемость оставалась стабильной ( Nyboe Andersen et al ., 2004 ). Следовательно, возникли два вопроса: изменить текущую политику ЭКО на выборный единичный перенос эмбрионов (eSET), и если да, то каковы должны быть указания для eSET? Критерии оценки включали акушерский исход, двойные роды, гестационный возраст, вес при рождении, преждевременные роды, низкий вес при рождении (LBW), малые для гестационного возраста (SGA), перинатальную смертность, врожденные пороки развития и хромосомные аберрации, долгосрочное наблюдение (рост и физическое здоровье, неврологические осложнения, умственное развитие, поведение, социально-эмоциональное развитие). Кроме того, были рассмотрены случаи спонтанного и выборочного сокращения беременностей ЭКО и ИКСИ. Наконец, были учтены показатели беременности / родов после однократного переноса эмбрионов и кумулятивных скоростей доставки после использования свежих и замороженных продуктов.

Национальные коэффициенты рождаемости. Влияение светских изменений.

Сводная статистика из 17 стран показала, что коэффициент рождаемости в Европе, Соединенных Штатах Америки, Канаде и Азии оставался почти постоянным или постепенно увеличивался до середины 1980-х годов быстро увеличивается с 1990 по 1996 год ( Imaizumi, 1998 ). Наиболее выраженный рост двойных рождаемостей наблюдался в Дании с 1,7-кратным увеличением в течение 1980-1994 годов ( Westergaard et al ., 1997 ). Поскольку в период с 1996 по 2003 год наблюдалось дальнейшее увеличение с 17,8 до 22,0 двойных рождений на 1000 живорождений, общий прирост датского двойного рождаемости с 1970-х годов достигает 2,4 раза ( Датское общество гинекологии и акушерства, 2003 г. , http : //www.DSOG.dk ). Это является следствием либерального доступа к АРТ в Дании, имеющей наибольшее количество циклов ЭКО на каждого жителя в среднем в Европе ( Nyboe Andersen et al ., 2004 ). Хотя в других скандинавских странах наблюдалась менее выраженная аналогичная картина, то есть в Швеции в период с 1973 по 2000 год число двойных родов увеличилось в 1,9 раза, а в Норвегии коэффициент двойного рождаемости в 1974 году увеличился в 2,2 раза ( Национальный совет Здоровье и благосостояние, 2003 , http://www.sos.se ; Бергенский университет, 2002 , http://www.uib.no/mfr/html ). Финляндия была первой страной, которая реализовала набор с более чем 30% -ными одиночными трансплантатами эмбриона в Финляндии (Tiitinen et al ., 2003 ). Это привело к сокращению двойного рождаемости с 17,1 в 1998 году до 14,9 на 1000 родившихся в 2004 году (официальная статистика Финляндии, 2004 год, http://stakes.info/files/pdf/Tilastotiedotteet/Tt15-04.pdf ). Недавний доклад Соединенных Штатов Америки показал, что коэффициент рождаемости в два раза превышал 30 на 1000 человек в 2002 году, общее увеличение на 38% с 1990 года и 65% с 1980 года ( Martin et al ., 2003 ).

Увеличивающей возраст, также играет определенную роль.

Средний возраст при родах увеличился с конца 1970-х до середины 1990-х годов: от 26 до 29 лет в Дании, Франции, Финляндии и Швеции и до 30 лет в Нидерландах ( Blondel and Kaminski, 2002 ). Эта тенденция привела к постепенному сдвигу  в возрастную группу 30-39 лет. Согласно шведскому регистровому исследованию, одна треть роста рождаемости в два раза объяснялась увеличением возраста детородного возраста, одной трети АРТ-процедур, отличной от ЭКО, и одной трети процедур ЭКО ( Bergh et al ., 1999 ). В соответствии с исследованием в США было установлено, что 20% роста рождаемости объясняются репродуктивно стареющей женщиной, 40% — индукцией овуляции и 40% — ЭКО ( Джонс, 2003).

В Дании прирост национальной множественной рождаемости наблюдался почти исключительно у женщин в возрасте 30 лет и был ограничен дизиготическим (DZ) двойникованием ( Westergaard et al ., 1997 ). Это соответствует Соединенным Штатам Америки, где увеличение числа случаев двойного рождаемости наиболее выражено среди женщин в возрасте ?30 лет, то есть между 1990 и 2001 годами коэффициент двойного рождаемости для женщин в возрасте 40-44 лет был почти удвоен (с 24,7 до 48,1 на 1000) ( Martin and Park, 1999 ). В целом от четверти до одной трети прироста двойных беременностей объясняется увеличением материнского возраста ( Blondel and Kaminski, 2002 ). С 1978 года, когда родился первый ребенок ЭКО, светские изменения в показателях двойникования подчеркивают существенное влияние введения АРТ, проведенного в относительно небольшой группе женщин, вызвало общие национальные коэффициенты рождаемости.

Твин-рождаемости после ЭКО.

После введения ДЭТ в большинстве европейских стран коэффициент двойникования оставался довольно постоянным, сохраняя около 25%, тогда как общие показатели беременности для пациентов с ЭКО были постоянными ( ESHRE Campus Course Report , 2 001 , Nyboe Andersen et al ., 2004 ). В отчете о Всемирном сотрудничестве в области АРТ в 1998 году показатели двойной беременности в Австралии и Азии были весьма похожими на европейские нормы, при этом общий коэффициент рождаемости равен 27,3% ( Adams et al ., 1998 ). Данные Американского общества репродуктивной медицины дают аналогичную, хотя и худшую картину, поскольку коэффициент двойного рождаемости IVF в 2000 году составлял 30,8% (Американское общество репродуктивной медицины / Общество реестров репродуктивных технологий , 2000).

В целом, 56,7% младенцев, родившихся после ЭКО в Европе в 2000 году, были одиночными, 38,7% были близнецами, а 4,6% — родами высокого порядка ( Nyboe Andersen et al ., 2004 ).

Две беременности после других типов АРТ.

Датское национальное почтовое опросное анкетирование показало, что АРТ, отличная от ЭКО, составляла 12,2% от двойных родов, тогда как 29,4% были результатом методов in vitro и 58,4% были природными   (Пинборг и др ., 2003b ). Следовательно, АРТ насчитывает более 40% двойных рождений в Дании, которая похожа на голландскую часть Бельгии, где методы in vitro способствовали 26% двойных родов и 14% были результатом стимуляции яичников без IVF в 1999 году ( Dhont, 2001 ). В когорте женщин из Колорадо, которая проводила в период с 1996 по 1999 год, стимуляция яичников без ЭКО составила 21%, а ЭКО — 15% от множественных беременностей ( Lynch et al ., 2001 ). В более раннем австралийском почтовом опросе, проведенном в 1991 году, 6,1% двойных контингентов следовали процедурам ЭКО, 11,2% режимам стимуляции яичников и 82,7% после спонтанной концепции. Был сделан вывод о том, что почти вдвое больше беременностей близнецов были связаны с лечением овальной стимуляции, проводимым отдельно, чем с ЭКО ( Kurinczuk et al ., 1995 ).

Таким образом, АРТ приписывает более 39% национальных рождений, из которых около 40% детей, родившихся после ЭКО, являются близнецами.

Зиготы и хорионичность.

Двойные беременности подразделяются на два основных типа: DZ и монозиготные (MZ), хотя близнецы MZ происходят спорадически, двойники DZ увеличиваются с возрастом. Более частое появление полиовуляции может объяснять более высокий показатель гестации близнецов, наблюдаемый с возрастом матери. В некоторых семьях DZ Twinning, по-видимому, наследуется ( Sperling and Tabor , 2 001 ). У кавказцев около 30% двойных беременностей составляют МЗ и около 70% ДЗ. Zygocity обозначает тип зачатия, тогда как хорионичность относится к типу плацентации. Близнецы MZ являются результатом расщепления одной оплодотворенной яйцеклетки в течение первых 2 недель эмбриогенеза, тогда как двойники DZ происходят от оплодотворения двух яиц различными сперматозоидами. Согласно количеству слоев в перегородке между амнионными мешками, двойные плаценты подразделяются на монохорионные (MC) и дихорионные (DC). DZ близнецы всегда DC, тогда как двойники MZ могут быть либо DC, либо MC. Помимо некоторых дефектов, которые могут возникнуть в результате внутриутробного вытеснения, включая деформации стопы, дислокацию асимметрии тазобедренного сустава и черепа (Newman, 1998), скорость развития  в спонтанно задуманных двойниках DZ аналогична однолетним, тогда как скорость составляет от двух до трех — выше, чем у близнецов MZ ( Kallen, 1986 ). Также смертность выше среди близнецов MZ ( Rydhstrom, 1994 ). Было показано, что эти более высокие риски ограничены двойниками MC MZ, тогда как аналогичные результаты наблюдаются у двойных пар DZ и DC MZ ( Sebire et al ., 1997 ; Loos et al ., 1998 ; Minakami et al ., 1998 ; Dube et al ., 2002 ).

Хотя подавляющее большинство двойникования АРТ, по-видимому, является ДЗ из-за ДЭТ, двойникование МЗ от расщепления эмбрионов также вызывает беспокойство в случаях беременностей, связанных с АРТ. В 1987 году было отмечено двукратное увеличение нормы МЗ среди вспомогательных репродуктивных родов ( Derom et al ., 1987 ). В последующих отчетах отмечались более высокие темпы двойникования MZ (1-5%) среди родов АРТ ( Blickstein et al ., 1999 ; Derom et al ., 2001 ; Schachter et al ., 2001 ; Alikani et al ., 2003 ), чем обычно наблюдалось в общей популяции (0,4%) ( Балмер , 1 970 ).

Синтез синдрома Twin-to-twin (TTTS) заметно увеличивает риск неблагоприятного исхода плода, возникающего у 15-30% двойных пар MC ( Rausen et al ., 1965 ; Patten et al ., 1989 ). TTTS очень редко встречается у близнецов с плацентами DC ( Robertson and Neer , 1 983 ). Среди естественно зачатых близнецов степень MC составляет 20%, тогда как скорость значительно ниже в предполагаемых двойниках ART ( Derom et al ., 1987 ; Wenstrom et al ., 1993 ; Putterman et al ., 2003 ). Следовательно, заболеваемость TTTS ниже в двойных клетках IVF ( Pinborg et al ., 2004a ). В исследовании, проведенном в США, 1,8% 164 беременностей с двойной рецидивом IVF были MC имели тенденцию к более высоким значениям MC при трансплантации бластоцисты ( Chow et al ., 2001 ). Кроме того, частота МК значительно увеличилась за счет увеличения числа гестаций. Последствия более низкой частоты сердечных сокращений у близнецов IVF / ICSI являются ожидаемым лучшим результатом, чем у естественно зачатых близнецов; однако общий значительно более высокий риск у близнецов может скрыть это скромное преимущество двойников ART ( Helmerhorst et al ., 2004 ).

Осложнения беременности.Материнские риски. Двуплодная беременность

В большинстве предыдущих отчетов был продемонстрирован аналогичный риск развития гипертонии и гестационного диабета, вызванного беременностью, с учетом возраста. Только одно голландское исследование, ограниченное двойниками DZ, показало более низкий риск диастолического артериального давления> 90 мм рт. ст. в ЭКО против спонтанной беременности ( Lambalk and van Hooff, 2001 ). Несмотря на то, что матери-близнецы IVF / ICSI несут подобный риск развития гипертонии, вызванной беременностью, преэклампсии и гестационного диабета, как контрольных матерей-близнецов, у них был установлен в 2,5 раза скорректированнаая вероятность пребывания в отпуске по болезни во время беременности и 1,9-кратный риск попасть в больницу во время беременности ( Пинборг и др ., 2004a ). Это соответствовало двум финским исследованиям в реги- страх, в которых наблюдалось значительно более высокое число случаев приема препаратов при множественных беременностях в отношении IVF по сравнению с множественными беременностями без IVF, хотя ни одно из этих исследований не отличалось между близнецами и множественными беременностями более высокого порядка ( Gissler et al ., 1995 ; Klemetti et al ., 2002 ).

Частота преэклампсии.

Частота преэклампсии выше при спонтанной беременности близнецов и одиночек ( Coonrod et al ., 1995 ; Santema et al ., 1995 ; Campbell and MacGillivray, 1999 ). В соответствии с этим риск преэклампсии вырос в 2,4 раза для беременностей двойного и одиночного порядка ЭКО / ИКСИ, а риск отпуска по болезни и госпитализации в 6,8 раза и в 3,5 раза выше, соответственно ( Пинборг и др ., 2004а ). Это было подтверждено в двух исследованиях, свидетельствующих о более высокой заболеваемости при двойном синдроме ЭКО, чем особей синглетонов при гипертонической болезни, вызванной беременностью, и внутрипеченочном холестазе ( Koivurova et al ., 2002b ) и более высоких показателях госпитализации у матери ( Klemetti et al ., 2002 ).

Очевидно, что больше осложнений у матерей наблюдались у близнецов, чем при одноплодной беременности ЭКО. Однако, несмотря на то, что в ЭКО не было отмечено более высокого риска по сравнению с контрольной двойной беременностью, более высокий уровень отпуска по материнской болезни и прием пациентов наблюдались при двойных беременностях. Это может быть связано с дополнительными мерами предосторожности со стороны медицинских работников и самих матерей при двойных беременностях.

Акушерский исход.

Предыдущие исследования показали, что акушерский исход при беременности ЭКО хуже, чем у населения в целом ( рабочая группа MRC по детям, задуманная оплодотворением in vitro, 1990 г. , Friedler et al ., 1992 ; Rufat et al ., 1994 ; Gissler et al . , 1995 ; Bergh et al ., 1999 ; Dhont et al ., 1999 ; Westergaard et al ., 1999 ; Schieve et al ., 2002 ). Более низкий исход при беременности ЭКО объясняется главным образом более высокими коэффициентами рождаемости в IVF. Несмотря на то, что множественные роды более высокого порядка объясняют самые тяжелые акушерские исходы, преобладание двойных беременностей в ЭКО делает их, безусловно, основным источником.

Вес и возраст гестационного возраста.

В различных исследованиях сообщается о риске преждевременного и LBW в IVF / ICSI и контрольных близнецах. Доступны только пять оригинальных документов с достаточным размером выборки, все сообщают о подобных рисках в IVF / ICSI и контрольных двойниках ( Dhont et al ., 1999 ; Westergaard et al ., 1999 ; Lambalk and van Hooff, 2001 ; Schieve et al ., 2002 , Pinborg et al ., 2004b ). В соответствии с этим только метаанализ по сопоставленным исследованиям показал, что относительные риски преждевременно и LBW были сходными в IVF по сравнению с спонтанно зачатыми близнецами ( Helmerhorst et al ., 2004 ). Это также относится к младенцам, имеющим SGA (OR = 1,27, 95% ДИ = 0,97-1,65). Оценки риска преждевременных и очень преждевременных родов в этом метаанализе были основаны на близнецах 3437 и 2815 ЭКО соответственно, причем преобладало большое совпадение ( Dhont et al ., 1999 ), что способствовало 72% случаев двойников при преждевременных родах и 88% случаев при очень раннем рождении ( Helmenhorst et al ., 2004 ).По приблизительным подсчетам, близнецы IVF рождаются со средним гестационным возрастом на 3 недели ниже, чем синглеты IVF, и со средней массой тела от 800 до 1000 г ниже ( Rizk et al ., 1992 ; Rufat et al ., 1994 ; Pinborg et al ., 1994 ; ., 2004c ). В датском когортном исследовании риск преждевременных родов был в 10 раз, а риск очень преждевременных родов был увеличен в семь раз в двойниках ЭКО по сравнению с одиночными. Аналогичные результаты были получены для LBW и VLBW ( Pinborg et al ., 2004c ).

Подводя итог, показатели близнецов IVF / ICSI  по сравнению с синглонами IVF заметно хуже.

Кесарево сечение.

В большинстве исследований указывается, что сывороточные уровни кесарева сечения (CS), включая частоту секций экстренной помощи и скорость выделения вакуума, выше в IVF / ICSI, чем в контрольных двойных беременностях ( Dhont et al ., 1999 ; Westergaard et al ., 1999 ; Koivurova et al ., 2002b, Pinborg et al. , 2004a , b ). Однако, когда исправляются материнский возраст, эти различия исчезают.

В соответствии с нахождением в австралийском обзоре, где относительный риск ЧСС в двойниках ИВФ по сравнению с контрольными близнецами составлял 1,2 (1,1-1,3) ( Helmenhorst и др ., 2004 ), возраст и риск с поправкой на четность составляли OR = 1,1 ( 95% CI = 1,0-1,2) в датской национальной популяции близнецов ( Pinborg et al ., 2004b ). Сывороточный процент CS в нашем исследовании составлял 52,9% в IVF / ICSI против 42,7% при спонтанно задуманных двойных беременностях ( Pinborg et al ., 2004b ).Хорошо известно, что частота кесарева сечения значительно выше в двойнике ИВФ, как при одноплодных беременностях ЭКО, с относительными рисками, задерживающимися примерно от двух до трех ( Dhont et al ., 1999 ; Westergaard et al ., 1999 ; Klemetti et al ., 2002 ; Koivurova et al ., 2002b, Pinborg et al ., 2004c ).

Врожденные пороки развития. Мальформации в ЭКО и спонтанно зачатые близнецы.

Подавляющее большинство исследований по поводу пороков развития у близнецов ЭКО основано на ограниченном числе случаев с различными определениями пороков развития и разными или отсутствующими критериями соответствия, что приводит к широкому диапазону показателей развития мальформации от 25 до 115 на тысячу детей с синдромом IVF. Только четыре исследования соответствовали нашим критериям для размера выборки> 400 двойников IVF ( Bergh et al ., 1999 ; Dhont et al ., 1999 ; Lambalk and van Hooff, 2001 ; Pinborg et al ., 2004b ), из которых только два были ( Dhont et al ., 1999 ; Lambalk and van Hooff, 2001 ), и только один также по паритету ( Lambalk and van Hooff, 2001 ). Кроме того, в шведском исследовании были рассчитаны OR для кратных, но не для близнецов отдельно ( Bergh et al ., 1999 ). Основываясь на двух возрастных исследованиях с достаточным размером выборки, риск серьезных пороков развития в ЭКО и контрольных двойниках варьировался от OR = 1,2-1,5 с 95% ДИ от 0,9 до 2,7 ( Dhont et al ., 1999 ; Lambalk and van Hooff, 2001 ). В исследовании, проведенном Lambalk, они обнаружили очень близкий к значительному увеличению риск развития мальформации в ЭКО против контрольных двойников OR = 1,7 (95% ДИ = 1,0-2,9), которые исчезли после коррекции для материнского возраста ( Lambalk and van Hooff, 2001) ).

Мальформации у двойников и одноплодниках ЭКО.

В недавнем австралийском обзоре Хансена и его коллег объединенное отношение шансов на основные врожденные дефекты в IVF и спонтанно зачатых детей составляло 2,01 (1,49-2,69) в семи отобранных исследованиях только для одиночек, OR составляло 1,35 (95% CI = 1.20-1.51) ( Hansen et al ., 2004 ). Различие этих коэффициентов шансов указывает на то, что двойникование оказывает определенное влияние на общий повышенный риск развития мальформации у детей IVF. Согласно шведскому регистровому исследованию по 736 синглонам ICSI и 400 близнецам было установлено, что стратифицированный OR = 1,8 (95% CI = 1,2-2,6) пороков развития в ICSI против спонтанных детей снизился до 1,2 (0,8-1,8) после корректировки для близнецов ( Wennerholm et al ., 2000a ). Как указано авторами, возможная причина избыточного риска развития новорожденных детей ICSI в значительной степени может быть объяснена условиями, связанными с кратковременными и преждевременными родами, то есть с патентованным артериозом протоков (PDA) и неопущенным яичком.Это согласуется с нашим исследованием, где была обнаружена повышенная общая скорость развития новорожденных в двойниках ИВФ / ИКСИ (74/1000) по сравнению с одиночными (55/1000) ( Р = 0,001). Исключая КПК, который сильно ассоциируется с преждевременными родами, частота развития новообразований у близнецов значительно уменьшилась до 57/1000 и в однолетних до 52/1000. Кроме того, различие между близнецами и одиночками исчезло после исключения КПК ( P = 0,3) ( Pinborg et al ., 2004c ). В большом бельгийском исследовании основные аномалии развития были обнаружены в IVF у 3,2% (49/1556) детей с одиночным течением, у 4,5% (63/1556) детей от множественных беременностей и у 4,4% (55/1250) близнецов ( Bonduelle et al ., 2002 ). Для ИКСИ соответствующие числа были для однотонных 3,1% (46/1499), для кратных 3,7% (50/1341) и для близнецов 3,5% (45/1288) соответственно ( Bonduelle et al ., 2002 ). Частоты мальформации были значительно выше в кратных, чем в одиночных, как для ИВФ, так и для ИКСИ ( Р = 0,046). Хотя триплеты составляли 8% от ИКСИ и 10% от мультипликаторов IVF, анализ не проводился для близнецов отдельно ( Bonduelle et al ., 2002 ). Несмотря на то, что шведская частота анэнцефалии у спонтанных близнецов в два раза выше, чем у одиночных (Kallen et al ., 1994), а частота близнецов у детей с ЭКО составляет более 40%, ожидаемое количество детей с ЭКО с анэнцефалией будет только ( Ericson and Kallen , 2 001 ). У спонтанных близнецов риск развития дефектов пищевого тракта в три раза увеличивается, но это, по-видимому, в основном связано с двойникованием MZ и может быть вызвано процессом двойникования MZ ( Kallen, 1986 ; Harris et al ., 1995 ). Утверждается, что скорость двойникования MZ увеличивается в IVF ( Sills et al ., 2000 ), но это само по себе не может объяснить избыточный риск дефектов пищевого тракта, оцененный в некоторых исследованиях ( Ericson and Kallen , 2001 ).Известно, что некоторые типы пороков развития проявляются с более высокой скоростью у спонтанных близнецов, чем в одиночных клетках, таких как дефекты нервной трубки, дефекты гидроцефалии, PDA и пищевого тракта ( Kallen, 1986 ; Doyle et al ., 1990 ). Некоторые из этих избыточных рисков также были подтверждены в близнецах ЭКО, но увеличение риска умеренное и требует, чтобы была продемонстрирована большая база данных. Измененный риск для определенных типов пороков развития может по крайней мере частично быть вторичным по сравнению с преждевременными родами; в другом случае (особенно незначительные дефекты) это может быть связано с измененной установкой. Поскольку ожидаемые дефекты, специфически связанные с двойникованием MZ, не увеличиваются в двойниках IVF / ICSI.

Неонатальная заболеваемость.

Существующая литература о приемах новорожденных в ЭКО и контрольных близнецах не выявила или немного превысила нормы в двойниках ЭКО (таблица VI ). В метаанализе относительный риск поступления в отделение интенсивной терапии новорожденных (NICU) в сопоставленных исследованиях составлял 1,05 (1,01-1,09) и в нечетких исследованиях 1,26 (1,16-1,36) ( Helmerhorst et al ., 2004 ). Это соответствовало нашему национальному когортному исследованию, в котором риск введения NICU в двойниках ИВФ / ИКСИ составлял OR = 1,18 (95% ДИ = 1,09-1,27) ( Pinborg et al ., 2004b ). При ограничении к парным парам противоположного пола риск был еще выше OR = 1,34 (95% ДИ = 1,19-1,51). Также частота младенцев, госпитализированных в течение> 7 и> 28 дней, была значительно выше в двойниках ИВФ / ИКСИ ( Пинборг и др ., 2004b) .Существует общее мнение о том, что двойники ИВФ / ИКСИ с большей вероятностью могут быть приняты в НИЦУ, чем одиночные одиночки ЭКО / ИКСИ. В нашем национальном когортном исследовании у близнецов IVF / ICSI был повышен риск заражения в NICU в 3,8 раза по сравнению с синглонами IVF / ICSI, уменьшившись до 1,8 после расслоения на недоношенность. ИБФ-близнецы в среднем на 9 дней больше в NICU, чем одиночные, а частота впускаемости> 7 дней составила 75% против 45% в синглетных клетках IVF, соответствующая частота адмитанса> 28 дней составляла 28% и 10% соответственно ( Р <0,001 ) ( Pinborg et al ., 2004c ).Подводя итог, вполне вероятно, что несколько более высокий риск приема NICU в близнецах IVF обусловлен большим количеством предосторожностей, принимаемых в высокоценных двойных беременностях ЭКО; однако нельзя исключать подлинную повышенную неонатальную заболеваемость. Неудивительно, что новорожденная заболеваемость значительно выше у близнецов IVF / ICSI, чем в одиночных.

Смертность.

В метаанализе относительный риск перинатальной смертности при ЭКО против контрольных близнецов составлял 0,58 (0,44-0,77) в шести сопоставленных исследованиях и в трех не сравнимых исследованиях 0,84 (0,53-1,32) ( Helmerhorst et al ., 2004 ). В сопоставленных исследованиях преобладало исследование Фландрии ( Dhont et al ., 1999 ), на которое приходилось 78% случаев, а также исследование с чрезвычайно высокой смертностью среди контролей ( Fitzsimmons et al ., 1998 ). В последнем случае наблюдалась более низкая заболеваемость ЭКО (0/112) по сравнению с контрольными двойниками (12/216) ( Р = 0,01) даже после исключения двойников МС. Большое шведское регистрационное исследование по 2136 двойникам ИВВ против близнецов в общей популяции не выявило различий в показателях смертности, хотя определение смертности не было дано.( Bergh et al ., 19) Исследование не выявило существенных различий в перинатальной смертности между ЭКО и контрольными близнецами, однако уровень жизни у живых, умерших в течение первого года жизни, был значительно ниже среди близнецов IVF / ICSI (10/1000) по сравнению с контрольные близнецы (15/1000) ( P = 0,04) ( Pinborg et al ., 2004b ). Это различие исчезло, когда оно было ограничено малопонятыми близнецами, что согласуется с исследованием близнецов DZ, где риск перинатальной смертности в IVF по сравнению с естественными близнецами был OR = 1,47 (1,01-2,15) ( Lambalk and van Hooff, 2001 ).В датской близнецовой группе перинатальная смертность у близнецов ЭКО была почти в два раза выше, чем в синглонах IVF; 20,7 против 11,0 на 1000 ( P <0,001) ( Pinborg et al ., 2004c ). В двух более ранних исследованиях были обнаружены показатели перинатальной смертности от 34,4 до 38,2 в двойниках ЭКО до 13,5-18,6 на тысячу в одиночных сиротах ЭКО, включая 288 и 1164 двойников ИВФ и 592 и 916 IVF-синглтонов соответственно ( Rizk et al ., 1992 ; Rufat et al . , 1994 ).Подводя итог, на основе существующей литературы преобладают более мелкие исследования, перинатальная смертность аналогична или, возможно, несколько ниже в ЭКО, чем у контрольных близнецов. Если перинатальная смертность в двойниках ИВК снижается, это, по-видимому, связано с более низкой частотой двойникования МЗ. Как и ожидалось, перинатальная смертность в двойниках ЭКО была вдвое выше, чем в синглетных клетках IVF.

Акушерский результат у близнецах ИКСИ. Двуплодная беременность

Крупнейшее проспективное контролируемое исследование детей ICSI с 1228 подходящими близнецами ICSI и 1250 IVF не выявило различий в показателях новорожденных и общих скоростях развития между двойниками ЭКО и ICSI ( Bonduelle et al ., 2002 ). В соответствии с этим частота развития мальформации в двойниках ИВФ и ИКСИ была сходной в датском групповом исследовании ( Pinborg et al ., 2004b ). Кроме того, риск LBW и преждевременно был схожим у детей ICSI и IVF в нашем датском когортном исследовании (неопубликованные данные). Напротив, три предыдущих исследования дали лучший акушерский результат в близнецах ИКСИ; однако эти отчеты были либо очень маленькими, либо отсутствовали контрольные группы ( Goverts et al ., 1998 ; Loft et al ., 1999 ; Wennerholm et al ., 2000b ).В заключение, как и в одиночных клетках, процедура ICSI по сравнению с обычным ЭКО не оказывает отрицательного влияния на акушерский исход у близнецов.Резюме по акушерскому исходу.Общий консенсус, за немногими сключениями, заключается в том, что близнецы IVF имеют неонатальные исходы, которые похожи на те, которые зачаты спонтанно.

Накоплены данные о том, что повышенные акушерские риски в вспомогательном репродуктивном, чем в спонтанно зачатых синглонах ( Verlaenen et al ., 1995 ; Dhont et al ., 1999 ; Westergaard et al ., 1999 ; Koudstaal et al ., 2000 ; Schieve et al . , 2002 ). Это недавно было задокументировано в двух обзорах, где коэффициенты шансов LBW в синглонах IVF по сравнению с самопроизвольно зачатыми синглонами варьировались от 1,4 до 1,8 и от VLBW 1,8-2,7 ( Helmerhorst et al ., 2004 ; Jackson et al ., 2004 ). До сих пор остается неясным, является ли повышенный риск неблагоприятного акушерского исхода в одиночных одиночных клетках IVF прямым эффектом процедуры, связанной с такой технологией ( Olivennes et al ., 1993 ; Sundstrom et al ., 1997 ) или отражает некоторый другой фактор, связанный с лежащим в основе бесплодием ( Williams et al ., 1991 ; Henriksen et al ., 1997 ; McElrath and Wise, 1997 ). Недавние исследования показали, что бесплодие как таковое , не связанное с лечением, связано с повышенным риском неблагоприятного акушерского исхода ( Pandian et al ., 2001 ; Basso and Baird, 2003 ). Если это сама технология ЭКО, мы должны ожидать более низкого результата также у близнецов ЭКО, однако, как было сказано ранее, двойники ЭКО имеют преимущество в отношении более низкой частоты двойников МС. Кроме того, общий значительно более высокий риск двойных беременностей может скрыть ограниченный риск неблагоприятного исхода у близнецов ЭКО.Значительный более высокий риск неблагоприятного акушерского исхода у близнецов ЭКО, чем в однолетних, и 20-кратный рост рождаемости, близкий к АРТ, по-прежнему является одним из, если нет, самым серьезным неблагоприятным эффектом АРТ.

Долгосрочные последствия.

Интерпретация большинства опубликованных отчетов о долгосрочных результатах в близнецах ART ограничена многочисленными методологическими ограничениями, особенно небольшим размером выборки, что приводит к ограниченной статистической достоверности.  Кроме того, в некоторых исследованиях отсутствует группа сравнения или она неадеквартна. Кроме того, период наблюдения зачастую слишком короткий, чтобы выявить последствия развития нервной системы, и в нескольких исследованиях отсутствует корректировка множественности. Этот обзор будет в основном сосредоточен на немногих существующих контролируемых популяционных исследованиях; однако более мелкие исследования были оценены критически.

Неврологические осложнения.

Опубликованы только два контролируемых по популяции исследования по неврологическому сценарию близнецов IVF / ICSI; шведский и датский языки со стратификацией по признаку пола и года рождения, зачисляющими 2060 и 3393 двойников ЭКО, соответственно (Stromberg et al ., 2002; Pinborg et al ., 2004d ). Аналогичные скорректированные риски церебрального паралича в ИВК / ИКСИ и контрольные близнецы были предоставлены в обоих исследованиях, хотя единственными прогностическими факторами церебрального паралича были мужской пол и недоношенность или ЛБД, тогда как материнский возраст не влиял (Stromberg et al ., 2002; Pinborg et al ., 2004d ).Датское исследование основывалось на национальной группе близнецов с 1995 по 2000 год ( Pinborg et al ., 2004d ). За детьми следовали до 2-7 лет со средним возрастом в последующие 4,2 года. Дети IVF были идентифицированы с помощью обязательного датского реестра ЭКО ( Nyboe Andersen et al ., 1999 ) и диагностических кодов через Датский больничный регистр и Датский психиатрический центральный реестр с охватом до 100% ( Munk-Jorgensen and Mortensen, 1997 ; Andersen et al ., 1999 ). Датское исследование дало аналогичные показатели распространенности неврологического продолжения (8,8, 9,6, 8,2) и церебрального паралича (3,2; 4,0, 2,5) на 1000 детей в двойниках ИВФ / ИКСИ, контрольных двойников и синглетов ЭКО / ИКСИ соответственно ( Пинборг и др . , 2004d ). Аналогичные результаты были найдены при ограничении анализа на близнецов разных полов. Неоднозначная распространенность церебрального паралича в восточной части Дании в 1987-1990 гг. Составляла 2,4 на 1000 ( Topp et al ., 2001 ), которая была очень близка к 2,5 на 1000 в однолетних вариантах IVF / ICSI, наблюдавшихся в нашем исследовании.

Шведское исследование было основано на более ранней группе, включая всех детей с ЭКО, родившихся между 1982 и 1995 годами (Stromberg et al ., 2002). Средний период наблюдения в шведском исследовании был короче, у 25% детей в возрасте 3 лет и более в период наблюдения в отличие от 62% датских детей. Показатели распространенности церебрального паралича в шведском исследовании были (7,4, 6,9, 3,8 на 1000) в двойниках ИВФ / ИКСИ, спонтанно задуманных близнецов и синглетов ЭКО / ИКСИ соответственно. Эти показатели значительно выше, чем в датском исследовании, а также выше, чем показатель распространенности церебрального паралича в западном секторе здравоохранения Швеции в 1991-1994 годах (2,3 на 1000) ( Hagberg et al ., 2001 ). Тем не менее, недооценка в датском исследовании более вероятна, чем чрезмерное определение в шведском исследовании, поскольку шведские диагнозы были получены из медицинских записей в центрах абилитации, тогда как диагнозы в датском исследовании были кодексами диагностики диагноза из соматической и психиатрической больницы. Таким образом, только дети с церебральным параличом, диагностированные в больнице, имели право на участие, тогда как дети, лечившиеся специалистами здравоохранения из стационара, никогда не сталкивались. Это подтверждается также тем фактом, что показатель распространенности спонтанно задуманных близнецов (4,0 / 1000) в датском исследовании был ниже, чем в пяти популяциях в Австралии и Соединенных Штатах Америки (3,1-9,5 на 1000 человек) с общей распространенностью 5,9 на 1000 сообщили в недавней работе ( Scher et al ., 2002 ), тогда как уровень распространенности в Швеции был выше (6,9 / 1000).

В датском регистровом исследовании о синглетонах, родившихся между 1995 и 2001 годами, соотношение церебрального паралича в IVF и не-IVF-синглетонах составляло 1,8 (1,2-2,8) ( P <0,01) ( Lidegaard et al ., 2005 ). Таким образом, по-видимому, тот же показатель распространенности церебрального паралича, наблюдаемый у близнецов и синглетонов после ЭКО / ИКСИ, объясняется более высокой частотой церебрального паралича в синглетах ЭКО / ИКСИ, чем самопроизвольно задуманные синглтоны. Это согласуется со шведским исследованием, где синглетные клетки IVF имеют повышенный риск церебрального паралича 2,8 (1,3-5,8) по сравнению с одиночными аллелями из общей популяции (Stromberg et al ., 2002).Два других контролируемых исследования оценили неврологическое продолжение в двойниках ЭКО с размером выборки между 94 и 272, что слишком мало для того, чтобы сделать правильные выводы ( aunders et al ., 1996 ; Minakami et al ., 1998 ).

Моторное и когнитивное развитие.

Большинство отчетов о когнитивном развитии у детей из АРТ слишком малы для проведения отдельных анализов на близнецах или отсутствия контрольных групп ( Mushin et al ., 1985 ; Yovich et al ., 1986 ; Morin et al ., 1989 ; Brandes et. al ., 1992 ; Ron-El et al ., 1994 ; Cederblad et al ., 1996 ; Olivennes et al ., 1997 ; Levy-Shiff , 1 998 ).На основе популяционного исследования по 100 финским ЭКО и контрольным близняшкам, достигшим 3-летнего возраста с сопоставлением для пола, года рождения, района проживания, паритета, материнского возраста и социального класса, сообщалось о сходном психомоторном развитии в обеих группах ( Koivurova et al ., 2003 ). Наш национальный почтовый опрос на 472 датских, 4-летних близнецах ИВФ / ИКСИ привел к тому, что в (9,9, 10,7, 6,1%) присутствовали особые потребности, а логопедическая терапия была предоставлена ??(6.4, 7.8, 3.2%) из IVF / Двойники ICSI , контрольные близнецы и синглеты IVF / ICSI , соответственно ( Pinborg et al ., 2003b ). Особые потребности включали эрготерапию, физиотерапию или потребность в логопедии или специальный коррекционный учитель. Только в одном измерении результата, речевое развитие с учетом матерей, двойники ИВФ / ИКСИ лучше, чем контрольные близнецы, OR = 2,5 (95% ДИ = 1,7-3,3).Риск возникновения особых потребностей был схожим в двойниках ИВФ / ИКСИ и синглонах ЭКО / ИКСИ после корректировки на ЛБВ, но двойники ИВФ / ИКСИ все чаще получали речевую терапию, чем синглеты ЭКО / ИКСИ после корректировки веса при рождении (ОР = 2,0, 95 % CI = 1,1-5,0) ( Pinborg et al ., 2003b ). В соответствии с этим, материнский рейтинг развития речи у их детей был значительно хуже у близнецов ИВФ / ИКСИ, чем одиночные, даже после корректировки на ЛБВ. Дифференциальное развитие речи у близнецов IVF, наблюдаемое в нашем исследовании, является хорошо описанной проблемой у близнецов вообще, где близнецы имеют тенденцию отставать от синглтонов в их развитии речи ( Rutter and Redshaw , 1 991 ). Было предложено три основных фактора риска для этого: (i) пред- и перинатальная среда, (ii) особенности, которые применяются только к близнецам, такие как монозиготность, незначительные врожденные аномалии и «межпузырный язык» и (iii) постнатальный опыт, который отличается между близнецами и одиночками, включая дополнительный стресс семьи, диадическое взаимодействие со своими матерями и большее взаимодействие с ребенком на том же уровне развития ( Rutter et al ., 2003 ). Недавнее исследование показало, что акушерские / перинатальные особенности у детей, родившихся после 33 недель беременности, не объясняют более медленное развитие языка у близнецов по сравнению с однолетними ( Rutter et al ., 2003 ). Задержка языка у близнецов была обнаружена у здоровых детей без перхоти и не была функцией диагностируемого повреждения головного мозга, в дальнейшем она сохранялась после корректировки на гестационный возраст у близнецов, родившихся после 33 недель беременности ( Rutter et al ., 2003 ). В сопроводительном документе те же авторы пришли к выводу, что модели взаимодействия между родителем и ребенком и коммуникации в нормальном диапазоне оказывают влияние на окружающую среду на язык и учитывают различия в одном языке с одним синглетом ( Thorpe et al ., 2003 ).

Неврологические осложнения и когнитивное развитие у близнецов ICSI.

Результаты датской группы двойной рождаемости выявили аналогичный риск неврологических осложнений в ICSI против близнецов после обычного ЭКО ( Pinborg et al ., 2004d ). Только одно исследование по психомоторному развитию у детей ИКСИ специально предназначалось для близнецов, группа Бондюлле исследовала 69 2-летних ИКСИ и 61 двойников ИВФ. В этом ограниченном числе близнецов не было обнаружено различий в когнитивном развитии между двойниками ИФК и ИКСИ с использованием шкалы Bayley для младенцев ( Bonduelle et al ., 2003 ); однако оба близнеца ИВФ и ИКСИ имели значительно более низкие баллы, чем IVF и синглеты ICSI.

Рост и хронические заболевания.

В вышеупомянутом финском исследовании аналогичные признаки роста наблюдались у ЭКО и контрольных близнецов, за исключением разницы в средней высоте на 1 год в пользу двойников ЭКО ( Koivurova et al ., 2003 ). Меньшее исследование показало, что послеродовой рост проявляется до 18 месяцев, сходных у 97 близнецов, зачатых с криоконсервированными эмбрионами, 95 двойников ЭКО из свежих эмбрионов и 96 самопроизвольно задуманных близнецов ( Wennerholm et al ., 1998 ). Кроме того, в австралийском исследовании было установлено, что средний процентный процент для близнецов до 2 лет не был существенно иным, чем у однолетних, когда возраст был исправлен досрочно, что указывает на догоняющий рост от рождения ( Saunders et al ., 1996 ).

Хотя совокупная заболеваемость хроническими заболеваниями была значительно выше среди детей с ЭКО в полной выборке (одиночные + близнецы) и в одиночных сиротах ЭКО, особенно в отношении респираторных заболеваний и диареи, не наблюдалось различий в кумулятивной частоте хронических заболеваний на разных возрастных уровнях в двойные сравнения ( Koivurova et al ., 2003 ), который соответствовал нашему национальному почтовому исследованию ( Pinborg et al ., 2003b ).

Госпитализация и хирургический риск. Двуплодная беременность

Основываясь на данных датской когорты близнецов, которые продолжались до 2-7 лет детского возраста, риск госпитализации и операций был сопоставим в IVF / ICSI и контролировал близнецов также при анализе только близнецов разных полов ( Pinborg et al ., 2004e ). Однако двойники ИВФ / ИКСИ чаще принимались в больнице OR = 2,4 (95% ДИ = 2,2-2,6) и проходили операцию OR = 1,3 (95% ДИ = 1,1-1,5), чем синглеты ЭКО / ИКСИ с корректировкой за год рождения, материнский возраст. Несмотря на то, что риск приема был сохранен, риск операции исчезли, если ограничиться термином «дети». Во всех трех группах подавляющее большинство допущений приходилось на первый год жизни. В соответствии с проведенным в Швеции исследованием, основанным на популяции, был обнаружен повышенный риск госпитализации в близнецах ЭКО по сравнению с одиночными и без избыточного риска по сравнению с контрольными близнецами ( Ericson et al ., 2002 ).Среднее количество дней, проведенных в больнице в датском исследовании, было для близнецов IVF / ICSI, контрольных близнецов и синглетов ЭКО / ИКСИ (14,5, 13,8; 5,3), что показало разницу в 9,2 дня приема между двойниками ИФК / ИКСИ и однолетниками, что был очень похож на 7,4 дня в шведском исследовании. Аналогичные результаты были представлены в небольшом австралийском исследовании ( Leslie et al ., 1998 ). Однако эти данные могут быть искажены с небольшим количеством детей с очень длинными приемами. Поскольку длительные поступления будут иметь непропорциональное влияние на среднее количество пребывания, соответствующее сравнение центральной тенденции было бы медианным.

Детская онкология.

В трех крупных исследованиях не выявлено увеличения частоты рака в АРТ по сравнению с амопроизвольно зачатыми детьми, хотя ни одно из исследований специально не касается близнецов ( Bruinsma et al ., 2000 ; Klip et al ., 2001 ; Ericson et al ., 2002 ). При среднем времени наблюдения 4,2 года ни один из близнецов 3393 IVF / ICSI в исследовании датских двойных когорт не развил рак по сравнению с одиннадцатью контрольных близнецов и девять из синглетов IVF / ICSI, различия не имели татистической значимости ( Pinborg et al. , 2004b , c ). Из-за редкости злокачественных новорожденных детей трудно сделать какие-либо выводы ( Doyle et al ., 1998 ). Тем не менее, исследования неселективных близнецов предполагают, что двойникование само по себе не является фактором риска развития рака, и нет оснований полагать, что двойники ИВФ / ИКСИ должны подвергаться повышенному риску по сравнению с их однопользовательскими аналогами ( Hemminki and Xinjun, 2002 ).

Социально-эмоциональное развитие и последствия для семьи.

В нашем национальном исследовании вопросников пары с близнецами с большей вероятностью сообщали об увеличении семейного напряжения и меньшем брачном по сравнению с синглетными родителями ( Pinborg et al ., 2003b ). Тем не менее, коэффициент развода / разлучения через 4 года после родов в парах с двойниками ЭКО (7,3%) и IVF (6,9%) был аналогичным, тогда как скорость контрольных близнецов (13,3%) была почти в два раза выше. Следовательно, несмотря на двойникование, вызывающее усиление брачного стресса, родители-близнецы IVF имели низкий риск развода / разлуки, что свидетельствует о сильных супружеских отношениях у этих родителей. Предположительно родители ИВФ лучше справляются с повышенным напряжением, вызванным близнецами, что позволяет избежать развода / разлуки. Как и ожидалось, двойникование вызвало большее влияние на профессиональную и социальную жизнь их матерей, чем одиночные ( Pinborg et al ., 2003b ). Кроме того, впервые женщины с большей вероятностью сообщали, что их детище оказали большое влияние на все аспекты материнской жизни, как показано ранее ( Colpin et al ., 1999 ). Сотни трех семей с однолетними близнецами, которые либо были задуманы после ЭКО, либо были овальной индукцией, либо, естественно, были сопоставлены, и никаких различий в отношении стресса для родителей или родительского психосоциального благополучия не обнаружено. Когда изучали только матерей первого раза, те, у кого была история бесплодия, имели более высокие оценки стресса и испытывали меньше психосоциального благополучия ( Colpin et al ., 1999 ). В согласии, еще одно исследование по 12 семьям с 4-8-летними двойниками ЭКО и 14 с естественно задуманными двойными парами с использованием интервью и вопросников показало, что качество воспитания и поведение детей одинаковы в двух группах ( Кук и др ., 1998 ). Тем не менее, родители IVF сообщили о большем стрессе, связанном с родительским положением, чем пары с естественно задуманными близнецами, по-видимому, из-за того, что больше родителей ИВФ были родителями первого раза ( Cook et al ., 1998 ). Недавнее исследование, в котором оценивалось 121 семейство с близнецами, задуманное методом ЭКО или индукции овуляции, по сравнению с естественно задуманными близнецами, не выявило существенных различий между двумя группами в какой-либо связанной с родителем или связанной с учителем мерой поведения детей ( Tully et al ., 2003 ) В заключение, родители близнецов, задуманные АРТ, могут найти родительское воспитание более требовательным, чем те, у кого есть синглы с АРТ, что, в свою очередь, может привести к ухудшению поведенческих результатов детей. Однако напряжение на воспитании, по-видимому, не приводит к более высокой скорости развода / разделения. Поскольку литература по социально-эмоциональному развитию в АРТ недостаточна, поведенческие результаты близнецов ЭКО еще нуждаются в дальнейшем исследовании.

Резюме об отдаленных последствиях.

Одним из наиболее важных моментов, касающихся долгосрочного результата в двойниках ЭКО, является то, что три-четыре раза повышенный риск церебрального паралича у спонтанно зачатых близнецов по сравнению с однолетниками не восстанавливается в двойниках ИВФ по сравнению с синглетными группами IVF ( Scher et al ., 2002). , Pinborg et al ., 2004d ). Однако это, в свою очередь, может быть связано с более высоким риском церебрального паралича в синглонах IVF (Stromberg et al ., 2002; Lidegaard et al ., 2004). В конце концов, это не должно заставлять нас скрывать тот факт, что в отношении других последствий детства, то есть особых потребностей, логопедии, госпитализации, хирургии и смертности, двойники ЭКО имеют более высокий риск, чем одиночные, некоторые из которых связаны с более высокой долей преждевременных родов.

Исчезающие близнецы.

Похоже, что близнецы чаще зачинаются, чем рождаются. Процесс исчезновения гестационных мешочков или эмбрионов после документированной эмбриональной активности известен как исчезающее явление двойника, которое происходит не только по отношению к foeti papyracei, так как двойной материал можно также реабсорбировать, не оставляя следов ( Landy and Keith , 1 998 )Уже в 1993 году Петтерсон и его коллеги показали, что у спонтанно зачатых близнецов, родившихся в 1980-х годах, отобранных из регио- нального регрессионного церебрального паралича в Западной Австралии, распространенность церебрального паралича составляла 96,2 на 1000 у близнецов, которые выжили до 1 года после смерти cotwin, в 15 раз выше, чем у близнецов, которые оба были рождены живыми (6,4 / 1000) и в 60 раз выше, чем для живых однолетних (1,6 / 1000) ( Petterson et al ., 1993 ). Более того, они обнаружили, что беременность, при которой происходит внутриутробная смерть котвина, была связана с 10% большим риском церебрального паралича. Вопрос о исчезновении двойника при беременности ЭКО / ИКСИ возник в связи с тем, что литература, задокументированная в двух последних метаанализах, согласилась с тем, что синглоты IVF имеют незначительный неблагоприятный акушерский результат по сравнению со спонтанно задуманными синглонами ( Helmerhorst et al ., 2004 ; Jackson et al . , 2004 ). Кроме того, два национальных когортных обследования показали, что синглетные группы ЭКО имеют более высокий риск развития церебрального паралича (Stromberg et al ., 2002; Lidegaard et al ., 2005 ). Кроме того, показатели заболеваемости неврологическими осложнениями были одинаковыми в однодольных и близнецах IVF в датской близнецовой когорте ( Pinborg et al ., 2004d ), хотя самопроизвольно задуманные близнецы несут в три-четыре раза более высокий риск церебрального паралича, чем одиночные ( Scher et al ., 2002 ; Topp et al ., 2004 ).Некоторые исследователи утверждали, что причиной этого избыточного риска является лежащее в основе бесплодие пар, обращающихся за лечением, а не само лечение ( Pandian et al ., 2001 ; Basso and Baird, 2003 ). Другим правдоподобным объяснением является более высокая скорость исчезновения близнецов, вызванная множественным переносом эмбрионов при лечении ЭКО / ИКСИ. При спонтанно зачатых двойных беременностях поздняя внутриутробная смерть одного близнеца оказывает значительное влияние на риск заболеваемости и смертности у выживших котуин ( Pharoah and Adi, 2000 ; Scher et al ., 2002 ). Два исследования беременностей ЭКО показали, что после сонографической диагностики двойной беременности на гестационной неделе 6-7 12-30% родит синглтон, у 60-83% будет двойная доставка, а 5-10% спонтанный аборт обоих плодов ( Landy and Keith, 1998 ; Tummers et al ., 2003 ).Датское многоцентровое когортное исследование на 8542 клинических беременностях, обнаруженное ранним УЗИ в период между 1995 и 2001 годами, показало, что 10,4% рожденных IVF / ИКСИ синглотонов были двойной беременностью на ранних сроках беременности ( Pinborg et al ., 2005 ). Эти оставшиеся в живых из исчезнувшего котвина в 2,3 раза увеличили риск развития преждевременных родов (<32 недели) и в 2,1 раза увеличили риск развития ВЛБЗ (<1500 г) и смертность, которая была в три раза выше. Родовой вес и гестационный возраст зависели от начала спонтанного сокращения беременности, а позднее — худшего результата (таблица VIII ). В двух последних работах показано, что рождение произошло значительно раньше при одноплодных беременностях с двумя гестационными мешками, чем у пациентов с одним ( Dickey et al ., 2002 ; Lancaster, 2004 ). Более того, в крупном исследовании в регистре США было обнаружено, что риск развития ЛБВ был выше, чем выше число эмбриональных сердец на ранней УЗИ для одиночных и близнецов ( Schieve et al ., 2002 ).Знания о риске долгосрочных последствий для одиночного оставшегося в живых исчезнувшего ко-близнеца являются скудными. В датском многоцентровом обследовании выявлен почти двукратный повышенный риск церебрального паралича у выживших одиночных островов исчезнувшего котвина (OR = 1,9, 95% ДИ = 0,7-5,2), но, по-видимому, из-за ограниченного размера выборки он не был статистически значимым. Однако мы обнаружили значительную корреляцию между гестационным возрастом в начале  ( Pinborg et al ., 2005 ). Хотя исследование включало 72% всех циклов ЭКО / ИКСИ, проведенных в Дании в 1995-2001 гг., И был выявленрезультат более чем 8000 клинических беременностей, последняя когорта включала только 642 одиночных выживших. Поскольку это первое последующее исследование, посвященное выживаемости одиночных островов ИВЛ / ИКСИ исчезнувшего котвина, необходимо провести дополнительные исследования, чтобы сделать твердые выводы о долгосрочных последствиях. Однако мы можем заключить, что одной из основных причин незначительного неблагоприятного акушерского исхода в синглонах IVF / ICSI является более высокая частота одиночных особей от исчезновения гениталий близнецов, что является еще одним аргументом для eSET.

Селективное прекращение.

Селективное прекращение / сокращение является направленным уменьшением плода на множественном сроке беременности из-за аномалии, обнаруженной у этого плода ( Чесхайр, 2004 ). Это противоречит «множественному сокращению» или плановому сокращению, что является процедурой сокращения, выполняемой из-за избыточного количества плодов в утробе, чтобы максимизировать шансы на рождениехотя бы одного здорового ребенка. Для многих людей любое преднамеренное умерщвление плода по своей сути противоречиво, и согласно датскому законодательству выборное сокращение двойных беременностей не разрешается, поэтому он очень редко выполняется для материнских заболеваний и не будет обсуждаться далее в этом обзоре.

Точное определение хорионичности имеет решающее значение перед выполнением ST в качестве обычных методов прекращения, включая чрескожно инъецированный внутрисердечный хлорид калия, который может быть выполнен только у плода DC ( Rochon and Stone, 2003 ). В двойниках MC любое вещество, данное Twin A, будет поперечно распространять плаценту и вводить Twin B. Возможные варианты ST для близнецов MC включают в себя перевязку шнура, коагуляцию шнура или окклюзию лазерного шнура; однако целью будущих исследований будет определение оптимального метода для этой ситуации ( Quintero et al ., 1996 ; Rochon and Stone, 2003 ).В 1997 году Берковиц и коллеги сообщили, что выборочное прекращение в серии из 100 последовательныхслучаев, проведенных в одном центре, было связано со скоростью спонтанного стечения беременности 3% ( Berkowitz et al ., 1997 ). В международных совместных сериях в восьми центрах по всему миру были оценены результаты 345 выборочных прекращений аномалий плода в двойниках DZ ( Evans et al ., 1999 ). Частота спонтанных выпадений беременности составляла 7% между двумя гестациями, но превышала 12%, когда женщины начинали с трех или более плодов. Не было корреляции между потерей или преждевременным и гестационным возрастом при процедуре, за исключением случаев первого триместра беременности, показавших тенденцию к снижению потерь, чем те, что были в ?13 недель ( Evans et al ., 1999 ). Из беременностей после селективного восстановления от 2 до 1, 4,6% родилось в 25-28 лет беременности, 7,8% в гестационной неделе 29-32, 15,7% между 33 и 36 неделями и 64,1% ?37 недель.Из-за расхождений двух вышеупомянутых исследований группа Берковица инициировала расширенное исследование по 200 селективным окончаниям в их центре, из которых 164 женщины начали как двойную береенность ( Eddleman et al ., 2002 ). Коэффициент потерь у тех, кто носит близнецов, составил 2,4%, но почти в пять раз выше у пациентов с тремя или более плодами (11,1%) ( Eddleman et al ., 2002 ). Гестационный возраст при рождении после ST составил 3,7% <28 недель, 12,1% неделя 28,0-31,9, 16,3% неделя 32,0-35,9 и 67,9%> 36,0 недели, что было очень близко к результатам международной совместной серии ( Evans et al . , 1999 ). Эддлман и коллеги утверждали, что более низкие показатели потерь в своих исследованиях отражают выгоду от того, что небольшое число операторов придерживается общего протокола. Единственными факторами, значительно связанными с более высоким риском потери беременности в этих сериях, были начальное число плодов (3 или более) и наличие более одного плода, избирательно прекращенного ( Eddleman et al ., 2002 ). В отличие от результатов предыдущих исследований ( Lynch et al ., 1996 ; Evans et al ., 1999 ), не было преимуществ проводить селективное прекращение до 20 недель беременности ( Eddleman et al ., 2002 ). Это обнадеживает пациентов, чья эмбриональная аномалия не диагностируется до 20 недель беременности.Основываясь на существующей литературе, выборочное прекращение для ненормального DC-близнеца в опытных руках представляется безопасным и эффективным с потерями беременности в пределах от 2 до 7%, когда это выполняется путем внутрисердечной инъекции хлорида калия. Однако преимущества, ожидаемые от выборочного прекращения, всегда должны быть взвешены против потенциального риска процедуры, связанной с незатронутым двойником. В двойниках MC процедуры ST все еще должны быть должным образом оценены.

Eset

Испытания, сравнивающие выборный единичный перенос эмбрионов (eSET) и DET Двуплодная беременность

Было проведено несколько исследований для выявления пациентов, подходящих для eSET ( Coetsier and Dhont, 1998 ; Strandell et al ., 2000 ; Hunault et al ., 2002 ). Большое ретроспективное исследование 2107 циклов ЭКО показало, что единственными переменными, предсказывающими множественное рождение, были женский возраст и количество перенесенных эмбрионов хорошего качества ( Strandell et al ., 2000 ). Основываясь на этих результатах, в Швеции было начато крупнейшее рандомизированное контролируемое исследование по eSET и DET ( Thurin et al ., 2004b ). В этом скандинавском многоцентровом исследовании 331 женщина <36 лет, проходившая свой первый или второй цикл ЭКО / ИКСИ с по меньшей мере двумя эмбрионами высокого качества, были рандомизированы на передачу ДЭТ и 330 женщин в eSET. Что касается того, чтобы дать женщинам в обеих группах возможность достижения двух эмбрионов, был применен новый подход, то есть женщины в группе, входящей в группу, получили единый перенос эмбрионов и, если не было живорождения, впоследствии замороженный SET, тогда как женщины из группы DET получили двойной перенос эмбрионов. Это было сравнение 1 + 1 с 2 эмбрионами. В группе eSET и DET 38,8 и 42,9% ( P = 0,31) достигли продолжения беременности / рождения, соответственно, только с одним двойным рождением в группе eSET и с множественной беременностью 33,1% в группе DET (таблица II ) , Продолжающаяся беременность / коэффициент рождаемости составляли 27,6% в новом цикле, который был значительно ниже 42,9% в DET ( P <0,001). В последующем цикле, включающем перенос замороженного и размороженного эмбриона, уровень рождаемости составлял 16,4%. Результаты скандинавского исследования соответствуют недавнему Кокрановскому обзору, дающему клиническую частоту беременности при двух или одном переносе эмбрионов OR = 2,08 (95% ДИ = 1,24, 3,50), коэффициент рождаемости OR = 1,90 (95% CI = 1.12-3.22) и множественной частотой беременности 9,97 (95% ДИ = 2,61-38,19) ( Pandian et al ., 2004 ). Только три рандомизированных исследования выполнили критерии отбора для включения в Кокрановский обзор, все из которых были ограничены их небольшим размером выборки, в дальнейшем ни один из них не включал последующие одномоментные переносы эмбрионов (таблица II ) ( Gerris et al ., 1999 ; Martikainen et al ., 2001). , Lukassen et al ., 2002 ).

В недавнем бельгийском обзоре ( Gerris, 2004 ) были рассмотрены четыре действительно проспективных рандомизированных исследования, включая реферат с предварительными данными скандинавского многоцентрового исследования (таблица II ) ( Gerris et al ., 1999 ; Martikainen et al ., 2001 ; Gardner et al ., 2004 ; Thurin et al ., 2004a ). Взятые вместе, средняя частота новорожденного после SET в четырех исследованиях составила 30,7% с 2,2% близнецов и 47,6% после ДЭТ с 33,8% близнецов.

В одной клинике фертильности в Хельсинки 1 871 циклов ЭКО / ИКСИ, проведенных между 1997 и 2001 годами, были ретроспективно исследованы ( Tiitinen et al ., 2003 ). В этот период количество наборов увеличилось с 11 до 56%, тогда как множественная скорость доставки заметно снизилась с 25 до 5%, поддерживая относительно стабильную общую частоту беременности, в среднем 34,0% ( Tiitinen et al ., 2003 ). Тот же опыт был отмечен у одного субъекта в Бельгии, где доля eSET увеличилась с 1,5 до 17,5% с 1997 по 2002 год, хотя общий показатель беременности был довольно постоянным на 34%, а коэффициент двойникования снизился до 14% ( De Sutter et al ., 2003 ).

Очевидно, что введение eSET значительно уменьшает коэффициент рождаемости в два раза, при этом постоянный уровень беременности составляет 30-40% на перенос. Однако перенос двух хороших эмбрионов всегда дает больше беременностей, чем перенос одного хорошего эмбриона, поэтому хорошо функционирующая программа замораживания имеет первостепенное значение ( Tiitinen et al ., 2001 ; Gerris et al ., 2003 ; Tiitinen et al. ., 2004 ). В заключение, eSET может быть реализован при сохранении хороших показателей беременности, если тщательно отобранные пациенты с двойной склонностью и если существует стандартная программа замораживания. Конкретные указания для eSET должны быть подготовлены на европейском уровне.

Отношения.

Отношение к множественной беременности и различным осложнениям беременности различается у бесплодных и фертильных женщин. Следовательно, неудивительно, что бесплодные женщины рассматривают множественную беременность, а связанные с ней риски более приемлемы, чем для фертильных женщин ( Leiblum et al ., 1990 ; Gleicher et al ., 1995 ; Goldfarb et al ., 1996 ; Grobman et al ., 2001 ; Pinborg et al ., 2003a ). В датском населении матерей от 3 до 4-летних детей IVF / ICSI прием SET был выражен только на одну пятую ( Pinborg et al ., 2003a ). Еще один четвертый может быть убежден в SET, если было предложено больше, чем обычно три цикла возмещения IVF. Предиктивными факторами согласия с SET были краткосрочная продолжительность бесплодия и рождение ребенка с весовым весом менее 1500 г, подверженного потенциально более высокому риску заболеваемости.

В парах, хорошо осведомленных о частоте беременности eSET и потенциальных рисках, связанных с двойной беременностью, дополнительная информация, связанная с дополнительной информационной брошюрой и лицом к лицу, не изменила их отношение к SET ( Murray et al ., 2004 ). Одно из исследований показало, что женщины менее склонны к риску, чем их партнеры, и далее, что значительная доля пар не согласна с тем, что они предпочитают двойную беременность ( Kalra et al ., 2003 ).

В соответствии со всеми вышеприведенными сообщениями отмечается, что бесплодные женщины благосклонно относятся к концепции близнецов, демонстрируя, что большинство бесплодных женщин, похоже, готовы принять возможные риски вместе с социальным и физическим напряжением. Тем не менее, также было показано, что, сталкиваясь с фактической вероятностью указанных перинатальных осложнений, связанных с двойной беременностью, женщины были менее склонны к двойной беременности ( Grobman et al ., 2001 ; Child et al ., 2004 ).

Параллельное мнение заключается в том, что внедрение набора требует глубокого консультирования, включая точные оценки рисков. В этом процессе важную роль играет информация о установленных показателях беременности и улучшенной программе замораживания эмбрионов.

Экономико-экономические издержки.

Медицинские расходы от индукции беременности ЭКО до конца неонатального периода на одну беременность в два раза выше, чем на одну беременность ( Lukassen et al ., 2004 ). Однако выполнение большего количества SET увеличит количество циклов, необходимых для получения того же числа детей, по сравнению со стандартной политикой DET. Из теоретических экстраполяций и аналитических решений было показано, что стоимость одного ребенка, родившегося в программе, разумно применяющей eSET, сопоставима со стоимостью каждого ребенка в программе со стандартной политикой DET ( Wolner-Hanssen and Ryedstroem , 1 998 ; De Sutter et al ., 2002 ; Garceau et al ., 2002 ; Lukassen et al ., 2004 ). Это объясняется тем, что более высокие затраты на до- и новорожденные из-за двойных беременностей, возникающих после DET, уравновешиваются более высокой стоимостью для большего количества циклов SET, необходимых для получения такого же количества детей. Единственное перспективное экономическое исследование здоровья с последующим наблюдением за детьми до 3 месяцев показало, что передача одного эмбриона высшего качества одинаково эффективна, как, но существенно дешевле, чем двойной перенос эмбрионов у женщин в возрасте до 38 лет в их первый цикл IVF / ICSI ( Gerris et al ., 2004 ). Это само по себе является аргументом в пользу применения eSET, поскольку близнецы склонны к более высокой постнатальной долговременной заболеваемости, включающей долговременное дополнительное финансовое бремя.

В Бельгии было подсчитано, что денег, которые можно избежать, избегая половины множественных беременностей, достаточно для финансирования всех ЭКО / ИКСИ через год, что является основой для введения новой политики, одобренной с 1 июля 2003 года. «Бельгийский проект», шесть циклов IVF / ICSI (на протяжении всей жизни) будут возмещаться на одного пациента, если все участники соблюдают политику ограничения на замещение эмбрионов, подразумевая eSET в первом и втором циклах ЭКО / ИКСИ, если определенные критерии заполнены. Последствия этого нового правила еще предстоит оценить ( Gerris et al ., 2004 ; Ombelet et al ., 2004 ).

Таким образом, более высокая стоимость в отношении двух беременностей может уравновешивать избыточные свежие / замороженные циклы, необходимые для получения беременности в eSET. Тем не менее, перспективные исследования в области здравоохранения и экономики, оценивающие количество избыточных циклов, необходимых в eSET для достижения беременности, по-прежнему оправданы.

Выводы Двуплодная беременность

Согласно недавним исследованиям, коэффициенты рождаемости при рождении в АРТ все еще слишком высоки, и еще больше беспокойство неуклонно растет во всем мире. Следовательно, настоятельно рекомендуется общее изменение политики переноса эмбрионов, предполагающее eSET для пациентов с двумя близкими пациентами. Опыт Финляндии свидетельствует о том, что внедрение eSET, предоставляя конкретные показания и хорошо функционирующую программу замораживания, может снизить уровень брака АРТ до менее 10% при сохранении удовлетворительных показателей беременности.